[發明專利]2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制備方法

在審

• 申請號: 202010109437.4
• 申請日: 2020-02-22
• 公開（公告）號: CN111205229A
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發明（設計）人: 劉艷春;朱仲亮;邱化齊;王輝
• 申請（專利權）人: 山東金城柯瑞化學有限公司
• 主分類號: C07D233/90
• 分類號: C07D233/90
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 趙真真

本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種2?丙基?4,5?咪唑二羧酸二乙酯的制備方法，所述的制備方法是以L?酒石酸為起始原料，經酯化反應、氧化反應和環合反應后得到2?丙基?4,5?咪唑二羧酸二乙酯產品。本發明采用一鍋法制備，方法簡單，安全性好，易于實施工業化生產；反應條件溫和，三廢少，溶劑可簡單蒸餾回收套用，工藝簡單，與現有工藝相比成本低，產品純度高，收率高。

技術領域

本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制備方法。

背景技術

奧美沙坦(Olmesartan)化學名：4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸，是由日本三共株式會社研制成功的一種新型血管緊張素II受體抑制劑，2002年5月在美國率先上市。目前，文獻報導的奧美沙坦的制備主要是以咪唑部分與聯苯部分連接而得，而2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯是制備奧美沙坦的一個關鍵中間體之一。其結構式如下：

現有文獻報道2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯制備路線主要有以下合成路線：

1、US5616599、CN102060778、Indian Pat.Appl.,2010MU02247等報道了以二胺基馬來腈為原料與原丁酸三乙酯為原料，經環和、水解、酯化而得。反應路線如下：

該路線最主要缺陷是原料二胺基馬來腈與原丁酸三乙酯的價格較貴，使得產品成本較高。

2、虞心紅，湯建，溫新民(華東理工大學學報，2005，31(2)：189-192)等報道了以酒石酸為原料經硝化、縮合、酯化而得。反應路線如下：

該路線最主要缺陷是第一步酒石酸氧化需要用到濃硫酸和發煙硝酸，腐蝕性較大，設備要求高，操作危險性大，同時后處理產生大量廢酸，環境污染大。

3、CN1752077[P].2006等報道了以鄰苯二胺為原料，與正丁酸在脫水劑PPA作用下縮合、氧化、酯化而得，反應路線如下：

該路線主要缺陷是第一步環合溫度較高，難以控制，二步氧化用到濃硫酸和發煙硝酸，腐蝕性較大，設備要求高，操作危險性大，同時后處理產生大量廢酸，環境污染大。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：克服現有技術的不足，提供一種2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制備方法，具有一鍋法合成、操作簡單、合成路線短、環境污染少以及產品收率高的效果。

本發明所述的2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯的制備方法，包括以下步驟：

(1)酯化反應

向無水乙醇中加入L-酒石酸和催化劑A，進行回流反應蒸出乙醇，同時補加乙醇繼續回流至液相中控檢測酒石酸單乙酯含量＜0.2％，結束反應，蒸干乙醇后得到酒石酸二乙酯；

(2)氧化反應

在步驟(1)得到的酒石酸二乙酯中加入醋酸、氧化劑和復合催化劑B進行反應，反應完畢后，得到二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液；

(3)環合反應

在步驟(2)得到的二氧丁二酸二乙酯醋酸溶液中加入四氫呋喃和丁醛，通入氨氣進行反應，反應完畢后降溫，然后調至反應后溶液pH＝8，攪拌后靜置分層，將上層有機相濃縮、結晶、過濾、烘干后，得到2-丙基-4,5-咪唑二羧酸二乙酯產品。

其中，優選地技術方案如下：

步驟(1)中所述的催化劑A為對甲苯磺酸。