[發明專利]一種靶向降解IDO1的PROTAC化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010108676.8
• 申請日: 2020-02-21
• 公開（公告）號: CN111217804A
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 戶明星;謝永美
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61P35/00
• 代理公司: 成都正華專利代理事務所(普通合伙) 51229
• 代理人: 李蕊

本發明提供了式I代表靶向降解IDO1的PROTAC化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。式I中，式I中，X代表–CH₂或–C＝O；Y代表–CH₂或–C＝O；n為2～9的自然數。本發明的靶向降解IDO1的PROTAC化合物具有高效的靶向降解IDO1蛋白的活性。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體地，本發明涉及可用于靶向降解吲哚胺2,3-加雙氧酶1蛋白的化合物及其應用。

背景技術

吲哚胺2,3-雙加氧酶1(IDO1)是色氨酸通過犬尿氨酸途徑代謝的關鍵限速酶，它催化色氨酸氧化為N-甲酰基犬尿氨酸。IDO1在人體的多個組織(胎盤、胸腺、腦、腎)和細胞(巨噬細胞、樹突狀細胞)中廣泛地表達。細胞因子如IFN-γ，TNF-α，IL-1β，IL-6可誘導IDO1表達上調。IDO1通過氧化裂解色氨酸降低機體微環境中的色氨酸濃度，同時產生犬尿氨酸、喹啉酸、3-羥基犬尿氨酸、2-氨基-3-羥基苯甲酸等代謝產物來參與免疫耐受的調節。

最初，IDO1被認為是胚胎免疫耐受中的關鍵免疫調節因子，可保護胎兒免受母體免疫系統的侵害。最近，大量報告證實IDO1在多種腫瘤中過表達，并且在腫瘤免疫逃逸中起重要作用。IDO1介導的癌癥免疫逃逸是通過多種作用機制全面調控多種免疫細胞的結果，其中最重要的是對T細胞的調控。一方面，過表達的IDO1氧化裂解色氨酸形成色氨酸耗竭，進而激活一般性調控阻遏蛋白激酶2(GCN2)以抑制T細胞的增殖和功能。另一方面，色氨酸代謝產物也可以結合并激多種細胞的活芳烴受體(AHR)，從而導致一系列生物學效應，包括調節性T細胞的增殖，樹突狀細胞和巨噬細胞向免疫抑制表型的轉化。另外，諸如犬尿氨酸，犬尿酸和3-羥基犬尿氨酸等代謝產物也可以直接抑制T細胞的功能。IDO1介導的免疫抑制可引起多種免疫相關疾病，包括腫瘤、病毒感染、神經變性疾病、白內障、器官移植排斥、抑郁癥和自身免疫性疾病等。因此，IDO1已成為癌癥免疫逃逸等免疫相關疾病的重要靶點。本發明所述的化合物可靶向降解IDO1，下調IDO1蛋白水平，實現IDO1生物學功能的完全抑制，可以應用于治療IDO1介道的免疫抑制所引起的相關疾病。

發明內容

本發明旨在克服現有技術的不足，提供一種可實現IDO1蛋白水平下調的PROTAC化合物；同時，本發明還旨在提供合成該PROTAC化合物的可行方法。

本發明上述目的通過如下技術方案實現：

一種靶向降解IDO1的PROTAC化合物，化學結構式如下：

式I中，X代表–CH₂或–C＝O；Y代表–CH₂或–C＝O；n為2～9的自然數：

優選的，

X代表–C＝O；

Y代表–CH₂；

n代表9；

優選的，所述化合物為：

上述靶向降解IDO1化合物在制備治療抗癌藥物中的應用。

有益效果：

本發明提供的PROTAC化合物可靶向降解Hela細胞中IDO1蛋白，因而可以用于制備治療抗腫瘤免疫逃逸藥物，其中，X代表–C＝O，Y代表–CH2，n代表9的靶向降解IDO1化合物具有優異的IDO1降解活性，可以用于制備靶向降解IDO1蛋白的試劑或藥物；本發明還提供了一種合成該系列IDO1靶向降解PROTAC化合物的方法。

附圖說明

圖1：PROTAC化合物降解活性