[發明專利]一種改進的氫氧化鋁佐劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202010108547.9
• 申請日: 2020-02-21
• 公開（公告）號: CN111184860B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 潘京學;潘春剛;韓偉;嚴石
• 申請（專利權）人: 中牧實業股份有限公司
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61P37/04
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 陳征

本發明涉及免疫學技術領域，具體涉及一種改進的氫氧化鋁佐劑及其制備方法。通過運用二氧化碳對氫氧化鋁佐劑進行處理，可改善其免疫增強效果，改進后的氫氧化鋁佐劑免疫效果明顯，佐劑安全有效。同時，本方法工藝過程可控，易于疫苗的工業化生產，為疫苗的開發和應用提供了新的選擇。

技術領域

本發明涉及免疫學技術領域，具體涉及一種改進的氫氧化鋁佐劑及其制備方法。

背景技術

佐劑是能夠非特異性地增強或改變機體對疫苗抗原免疫應答的物質。佐劑有很多種類，其中鋁佐劑被廣泛的應用于疫苗生產，它能夠及時地誘導機體產生高滴度、持久性的抗體反應，為機體提供保護性免疫。數以億計的鋁佐劑疫苗被人類和動物使用，是目前使用最為廣泛的佐劑。含鋁佐劑化合物有氫氧化鋁、磷酸鋁和明礬三種，而氫氧化鋁和磷酸鋁是目前為止WHO批準唯一可以用于人用疫苗的佐劑。鋁佐劑的作用機理目前尚不完全清楚，目前主要認為是鋁佐劑通過基團交換、靜電引力、疏水作用、范德華力、氫鍵等作用力吸附抗原，增加抗原的表面積，充分暴露抗原表面結合位點，同時在注射局部緩慢釋放抗原，提高抗體應答，增強抗原的免疫原性，刺激抗原呈遞，促進細胞因子分泌，加強T細胞和B細胞的協同作用。

氫氧化鋁佐劑是一種鋁氫氧化物晶體，通常采用向鋁鹽溶液中加入堿性物質，生產不帶電荷的中性產物，相互聚集而形成主要顆粒是直徑為約為5nm×2nm×200nm的纖維，廣泛應用于各種人用和獸用疫苗，如乙型肝炎疫苗、甲型肝炎疫苗、肺炎球菌結合疫苗、豬丹毒肺二聯活疫苗、狂犬滅活疫苗、豬圓環疫苗、豬偽狂犬疫苗、口蹄疫滅活疫苗、豬細小病毒滅活疫苗等。氫氧化鋁佐劑作為疫苗重要的輔料對疫苗質量的影響不可低估，因而對氫氧化鋁佐劑制備及對其進行后處理改性有很多專利和方法提及到。如CN104367998A提供了一種鋁鹽和堿液反應制備疫苗用氫氧化鋁佐劑的配制方法；CN102988982A涉及一種氫氧化鋁納米膠佐劑的制備方法，是以鋁鹽溶液和純堿溶液為原料，混合過程中添加一定量的穩定劑，通過高剪切乳化機剪切，初步得到納米級氫氧化鋁溶液，經沉淀、洗滌和再沉淀等操作，最后制得納米級氫氧化鋁膠佐劑；CN102580079A提供了一種用于豬細小病毒滅活疫苗納米鋁膠佐劑，采用優化的水熱法制備的鋁膠佐劑平均粒徑在12.28nm左右；CN102939105A提供了將商品化鋁膠佐劑采用(i)磷酸鹽、(ii)羧酸鹽、(iii)碳酸鹽、(iv)硫酸鹽、(v)二膦酸鹽和(vi)(i)-(v)中兩種或更多種的混合物處理后進而影響其制劑的穩定性和免疫原性；CN102526724B將商品化氫氧化鋁凝膠與細菌性多糖結合制備出免疫活性強，臨床安全性高的復合免疫佐劑。

二氧化碳作為一種常規氣體，化學性質不活潑，無色無味無毒，安全性好，同時價格便宜，純度高，容易獲得，可運用其對材料進行加工處理，改進材料的物理表觀形態，進而影響其性能，尤其在超臨界條件，對材料的加工性能更為出色。超臨界流體是指超臨界溫度和臨界壓力狀態下的高密度流體，超臨界流體具有許多獨特的性質，如粘度小、密度、擴散系數、溶劑化能力等性質隨溫度和壓力變化十分敏感：粘度和擴散系數接近氣體，而密度和溶劑化能力接近液體。而超臨界流體的熱力學活性可通過壓力的改變加以控制，這樣就為控制材料形貌和性能提供了一種靈活可調的途徑。超臨界二氧化碳臨界溫度近于常溫，臨界壓力不高，化學惰性，不污染環境使其成為綠色介質。利用超臨界二氧化碳對材料的進行溶脹塑化改性處理后，可使材料體積增大，孔洞也逐漸擴展，骨架結構打通，并將溶解于二氧化碳中的物質攜帶輸運到基體中去，對材料在多尺度結構水平上進行修飾和調控，產生微米或和納米尺寸的微孔網絡，并導致其基本物性的變化。

發明內容

(一)要解決的技術問題

為了進一步提高氫氧化鋁佐劑的免疫增強效果，同時保證其臨床安全性，本發明提供了一種改進的氫氧化鋁佐劑及其制備方法。

(二)技術方案

本發明第一目的在于提供一種改進的氫氧化鋁佐劑的制備方法，將氫氧化鋁佐劑在二氧化碳環境中進行處理，所述處理的壓力為1～15Mpa，溫度為30～121℃。