[發明專利]普樂沙福在制備預防或治療GSDMD蛋白相關疾病藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010107987.2
• 申請日: 2020-02-21
• 公開（公告）號: CN111184716B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 張存金;徐運;朱立文
• 申請（專利權）人: 南京鼓樓醫院
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61P31/00;A61P31/04;A61P37/02;A61P25/00;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司 32252
• 代理人: 王磊

本發明屬于醫藥技術領域，尤其是普樂沙福在制備治療GSDMD蛋白相關疾病的藥物中的新應用。本發明采用MST技術檢測普樂沙福與人GSDMD蛋白的親和力，通過藥效試驗評價普樂沙福對人、鼠巨噬細胞死亡率和IL?1β炎癥因子分泌量的影響以及對小鼠EAE和小鼠sepsis的防治作用，結果表明，普樂沙福可顯著降低人、鼠巨噬細胞的死亡率，并減少IL?1β炎癥因子的分泌，普樂沙福與人GSDMD蛋白有極強的結合力，同時可顯著緩解小鼠EAE癥狀及提高sepsis模型小鼠存活率，表明普樂沙福是以人GSDMD蛋白為靶點的藥物，通過阻止細胞焦亡和炎性因子的釋放，緩解MS與sepsis的癥狀，可以作為預防或治療MS、sepsis及其他自身免疫性疾病和感染性炎癥性疾病的新的藥物選擇，具有廣闊的開發應用價值。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及普樂沙福在制備預防或治療GSDMD蛋白相關疾病藥物中的應用。

背景技術

Gasdermin D蛋白(GSDMD)屬于gasdermin蛋白家族，該家族還包括GSDMA，GSDMB，GSDME，DFNB59等成員。在通常情況下，N端和C端結構域緊密地相互作用，使得GSDMD處于無活性自抑制狀態，在被炎性caspase切割后GSDMD-N端可以引起細胞焦亡，細胞焦亡本質上是一種程序性細胞壞死，GSDMD-N端寡聚化在細胞膜上形成孔洞，細胞迅速膨脹破裂，最終導致大量細胞內容物釋放，并引起強烈的炎癥反應。因此，GSDMD蛋白在多種免疫性疾病包括多發性硬化癥中具有致病性，同時多種感染性炎癥性疾病包括內毒素誘導的膿毒癥也是由GSDMD蛋白引發的細胞焦亡所導致的。

神經免疫性疾病是一類以免疫細胞浸潤為特征，機體免疫系統對自體神經系統發生異常免疫應答而造成的神經炎癥性損傷；在神經免疫性疾病中，炎性細胞大量浸潤活化，導致炎癥因子如IL-1β、IL-6、TNF-α、ROS等過量釋放，從而造成神經元及軸索的炎癥性損傷；大量臨床研究和動物實驗表明，神經免疫性疾病與多種急慢性神經疾病如多發性硬化、視神經脊髓炎和自身免疫性腦病、阿爾茲海默病和帕金森病等的發生發展有密切聯系。

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是以中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變為主要特點的自身免疫病，多發于中青年，目前在我國的發病率逐年提高。自身免疫性腦脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis,EAE)與多發性硬化、視神經脊髓炎等神經炎性疾病在臨床表現、免疫和病理方面非常相似，是目前國際公認的神經自身免疫性疾病的一種理想動物模型。目前MS的治療主要是基于疾病的自身免疫性及EAE動物模型的實驗來進行，在MS的急性發作期，通常以糖皮質激素沖擊為一線治療方法，對激素類藥物不敏感的患者常采取二線的血漿置換及干細胞移植療法，然而激素類藥物副作用大，且對于急性期患者應用激素是否能減輕疾病的遠期功能障礙尚不明確，干細胞移植也存在復發率高及移植死亡率高的弊端；目前FDA批準用于治療MS的藥品或試劑有芬戈莫德、干擾素β-1a、干擾素β-1、格拉莫醋酸鹽和那他珠單抗等，但這些MS療法存在價格高昂，長期使用療效降低、在許多情況下有明顯副作用，常常導致感染等缺陷；因此，現有的MS療法遠未達到生物醫學所需。

膿毒癥(Sepsis)是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征，其是嚴重創傷、燒傷、休克、感染等急危重癥患者常見并發癥之一，目前仍是ICU病房患者死亡的第一大原因。膿毒癥一般分為兩階段：疾病初期由于機體過度的炎癥反應造成自身組織損傷，晚期免疫系統受到抑制，淋巴細胞大量凋亡導致機體免疫功能受損；近年來，隨著醫學技術的不斷發展，膿毒癥患者的初期生存率略有提高，但由于膿毒癥復雜的發病機制，目前尚無明確有效的藥物用于該病的臨床治療，致使其總體死亡率及晚期預后仍未得到明顯的改善。