[發明專利]一種青霉素類抗生素雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202010107317.0
• 申請日: 2020-02-21
• 公開（公告）號: CN111197064A
• 公開（公告）日: 2020-05-26
• 發明（設計）人: 楊延音;孫化富;楊治國
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥高等專科學校
• 主分類號: C12P17/14
• 分類號: C12P17/14;C12P17/16;C07D277/06;C07D417/12
• 代理公司: 重慶上義眾和專利代理事務所(普通合伙) 50225
• 代理人: 孫人鵬

本發明涉及一種青霉素類抗生素雜質的制備方法，該雜質具有式(I)所示的結構，式(I)中R表示青霉素、美洛西林、哌拉西林鈉、氟氯西林的側鏈；方法由以下步驟組成：(1)將青霉素類抗生素、β?內酰胺酶及水混合；(2)溫度控制在37℃以下；(3)制備色譜純化，濃縮；(3)與醇類溶劑混合反應即得。該方法操作簡單，反應時間短，產物純度在90％以上，可直接作為對照品對青霉素類抗生素進行定性定量研究，從而更有效地控制產品質量。

技術領域

本發明涉及一種青霉素類抗生素雜質的制備方法，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

青霉素為第一個對革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌和放線菌具有強大抗菌活性的天然抗生素，因治好了英國首相丘吉爾的肺炎而聞名于世。青霉素類抗生素的作用機制是與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBP)結合而阻礙細菌細胞壁黏肽的合成,使之不能交聯而造成細胞壁缺損,致使細菌細胞破裂而死亡。這一過程發生在細菌細胞的繁殖期,因而本類藥物為繁殖期殺菌劑。細菌細胞有細胞壁,而人和哺乳動物的細胞沒有細胞壁,所以青霉素類藥物對人體細胞的毒性很低,有效濃度對人體幾乎無影響。青霉素類抗生素藥物具有殺菌活性、毒性低、治療敏感細菌所致感染具滿意療效，因此該類藥物在臨床上仍占有重要地位。

青霉素鈉的結構式：

美洛西林鈉的結構式：

哌拉西林鈉的結構式：

氟氯西林的結構式：

開環雜質是青霉素類抗生素的主要雜質之一，具有通式(I)所示的結構：

通式(I)中R表示青霉素、美洛西林、哌拉西林、氟氯西林及其鹽的側鏈：青霉素支鏈：

美洛西林支鏈：

哌拉西林支鏈：

氟氯西林支鏈：

目前未見青霉素類抗生素雜質的制備。

發明內容

本發明提供一種青霉素類抗生素雜質的制備方法，青霉素類抗生素包括青霉素、美洛西林、哌拉西林、氟氯西林，該方法操作簡單，反應時間短，產物純度在90％以上，可直接作為對照品對青霉素類抗生素雜質進行定性定量研究，從而更有效地控制產品質量。

本發明的技術方案如下：

一種青霉素類抗生素雜質的制備方法，該雜質具有通式(I)所示的結構：

通式(I)中R表示青霉素、美洛西林、哌拉西林、氟氯西林及其鹽的側鏈：

青霉素支鏈：

美洛西林支鏈：

哌拉西林支鏈：

氟氯西林支鏈：

包括步驟如下：

步驟1：將青霉素類抗生素、β-內酰胺酶及水混合；

步驟2：將步驟1反應液溫度控制在37℃以下；