[發明專利]CircPPM1F作為T1DM診療靶點的用途

有效

• 申請號: 202010106933.4
• 申請日: 2020-02-20
• 公開（公告）號: CN111996246B
• 公開（公告）日: 2023-01-06
• 發明（設計）人: 周玉峰;張彩艷;韓曉;楊蘭
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬兒科醫院
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;A61K31/713;A61P3/10
• 代理公司: 北京卓嵐智財知識產權代理有限公司 11624
• 代理人: 郭智

本發明公開了circPPM1F作為T1DM診療靶點的用途。circPPM1F作為診斷標志物在制備T1DM輔助診斷試劑中的應用。抑制circPPM1F的試劑在制備治療T1DM的藥物中的應用。一種治療T1DM的藥物組合物，包含circPPM1F的siRNA和藥物載體。circPPM1F在T1DM患者的PBMC中呈明顯高表達，ROC曲線表明circPPM1F作為T1DM的診斷marker有著相當的可信度。circPPM1F正向調節巨噬細胞TLR?MyD88通路的激活，誘導炎癥因子表達，進而損傷胰島細胞功能。這提示circPPM1F可能作為T1DM預防及治療的一個新靶點。

技術領域

本發明屬于醫藥生物領域，涉及circPPM1F作為T1DM診療靶點的用途。

背景技術

1型糖尿病(type 1diabetes mellitus，T1DM)又稱胰島素依賴性糖尿病，是由T細胞介導的自身免疫系統對胰島β細胞進行特異性損傷而引起的一種器官特異性的自身免疫疾病[1]。T1DM多發生于青少年時期，臨床癥狀較嚴重，且近年來該病的發病率呈逐年上升趨勢，嚴重危害患者的生活質量及身心健康。T1DM的致病機理非常復雜，胰島β細胞自身抗原，機體免疫系統的T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞以及由這些免疫細胞所分泌的細胞因子和炎癥因子等在T1DM的發病過程中起到了非常重要的作用[2-4]。

在T1DM的發病過程中，巨噬細胞是最早浸潤胰島的細胞之一，提示巨噬細胞在T1DM發病過程中發揮著重要作用。巨噬細胞作為一類功能多樣性的免疫細胞，其功能依賴于激活狀態，其中由LPS和IFN-γ等激活的M1型巨噬細胞可增強炎癥反應、促進T1DM的發生[5]，而與免疫調節和修復相關的M2型巨噬細胞則控制炎癥，減輕自身免疫反應，調節T1DM的病理過程。Calderon等研究證明，在非肥胖糖尿病(non-obese diabetic,NOD)小鼠體內，采用氯磷酸鹽脂質體清除M1型巨噬細胞，可減輕胰島炎并控制疾病進程[6]。同時研究發現，在炎細胞浸潤的胰島中，巨噬細胞以M1型為主，其產生的細胞因子包括IL-1β、TNF-α和IFN-γ等，IL-1β和TNF-α聯合IFN-γ可誘導胰島β細胞凋亡[7]。此外，M1型巨噬細胞也可通過誘導Th1/Th17亞群失衡或分泌炎性細胞因子改變細胞因子微環境，從而參與包括T1DM在內的多種自身免疫病的發生[8]。因此研究巨噬細胞激活的調控機制，對于探究T1DM的發病機制、診療和預防措施都有著十分重要的意義。

在最近幾年，非編碼RNA(non-coding RNA)成為基因組中調控基因表達的研究新熱點。環狀RNA(circular RNA，circRNA)是一類經反向剪接后、由3’末端和5’末端共價結合形成的環狀非編碼RNA分子。高通量測序發現數千個circRNA廣泛存在于多種生物細胞中，具有結構穩定、序列保守及細胞或組織特異性表達等特征[9,10]。circRNA在調控基因表達、翻譯蛋白、吸附miRNA、與RNA結合蛋白(RBP)形成復合物等多個層面上參與細胞分化和個體發育等重要生命過程，揭示其在人類的多種疾病的調控過程中起到極其重要的作用，有在未來成為疾病的新的檢測標志物的潛力[11-14]。近來的研究表明，circRNA也參與到T1DM等自身免疫性疾病的發生發展過程。例如研究發現環狀RNA CDR1as在胰島細胞中通過阻礙miR-7的功能從而影響糖尿病患者的胰島素分泌和胰島β細胞的更新[15]。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的上述不足，提供circPPM1F作為T1DM診斷和治療靶點的用途。

circPPM1F作為診斷標志物在制備T1DM輔助診斷試劑中的應用。

檢測circPPM1F表達量的試劑在制備T1DM輔助診斷試劑中的應用。

所述的檢測circPPM1F表達量的試劑優選circPPM1F的特異性引物。

circPPM1F作為治療靶點在制備治療T1DM的藥物中的應用。

circPPM1F作為靶點在制備預防T1DM的藥物中的應用。