[發明專利]吲哚美辛在抗冠狀病毒感染中的應用

在審

• 申請號: 202010106598.8
• 申請日: 2020-02-21
• 公開（公告）號: CN111568900A
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發明（設計）人: 徐天宏;桑托羅
• 申請（專利權）人: 徐天宏
• 主分類號: A61K31/405
• 分類號: A61K31/405;A61P31/14;A61P11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及吲哚美辛在抗冠狀病毒感染中的應用，提供了吲哚美辛抑制SARS冠狀病毒的新用途及其新劑型，該新劑型為吸入制劑。吲哚美辛能夠顯著抑制SARS冠狀病毒，因此有望成為治療SARS冠狀病毒引起的疾病的藥物。

技術領域

本發明屬于藥物研發領域，具體是說明吲哚美辛在抗冠狀病毒感染中的應用。

背景技術

冠狀病毒(Coronavirus)是一類感染人和其他脊椎動物，引起呼吸道、消化道炎癥的致病單鏈RNA病毒。冠狀病毒在系統分類上屬套式病毒目(Nidovirales)冠狀病毒科(Coronaviridae)冠狀病毒屬(Coronavirus)，是自然界廣泛存在的一大類病毒。2019新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)是目前已知的第7種可以感染人的冠狀病毒，和2003 年爆發的SARS-CoV冠狀病毒在遺傳上非常接近，根據國際病毒分類委員會認定，屬于相同病毒種(表1)，其余5種感染人的冠狀病毒分別是HCoV-229E、HCoV-OC43、 HCoV-NL63、HCoV-HKU1、和MERS-CoV(引發中東呼吸綜合征)。

表1

目前針對SARS冠狀病毒和MERS-CoV缺乏有效的治療方法，主要是對癥治療，目前臨床上的治療方法主要分為三類：1.免疫調節因子，如干擾素；2.阻止病毒入侵細胞分子，如S蛋白的單克隆抗體，針對S蛋白關鍵融合區域的多肽等；3.抑制病毒復制分子，如病毒聚合酶特異性抑制劑，廣譜性蛋白酶抑制劑等。這些方法中，免疫調節因子和廣譜性蛋白酶抑制劑均是非特異性治療方法，副作用較大，治愈的病人容易留下后遺癥，且治療效果存在較大的個體差異性(Al-Hazmi,2016；Zumla et al.,2016)。

SARS病毒在外界的生存能力強，傳染力很強。根據研究結果得知，在人體常見的排泄物痰、糞便和血液中，SARS病毒能長時間保持活力，并且能夠以氣溶膠的形式傳播，既2003年爆發SARS-CoV以來，2019年底年再次大規模的爆發SARS-CoV-2，給人民的生命、生產和生活帶來了嚴重危害，但是其治療藥物至今也沒有問世。因此，尋找SARS有效的治療藥物是一件具有重大意義的事。但全新藥物的開發周期很長，耗資巨大，來不及應對爆發的疫情，我們的開發策略是從現有的已經批準上市的藥物(老藥)中篩選能夠抑制冠狀病毒的藥物。

吲哚美辛又稱消炎痛，結構式如(圖1)，是一種經典的非皮質激素類的消炎解熱和鎮痛藥，通過抑制環氧化酶(COX)減少前列腺素(PG)合成，制止炎癥組織痛覺神經沖動的形成，抑制炎性反應，包括抑制白細胞的趨化性及溶酶體酶的釋放等，從而產生解熱、鎮痛及消炎作用。經檢索，未見吲哚美辛抗冠狀病毒或SARS-CoV-2活性報道。

發明內容

為了解決現有技術中用于治療SARS冠狀病毒感染的藥物療效不佳的問題，本發明提供了吲哚美辛在SARS冠狀病毒感染中的應用，并且提供了一種吲哚美辛新的劑型，吸入式劑型，用于治療SARS冠狀病毒引起的肺炎及其并發癥。

吲哚美辛又稱消炎痛，是一種臨床上常用的非皮質激素類的消炎解熱和鎮痛藥。

我們用AI人工智能技術通過模擬病毒和宿主細胞的信號通路，篩選上千種老藥對SARS-CoV-2的抑制作用，發現吲哚美辛具有潛在很強的病毒抑制作用。進一步的細胞水平的試驗和動物實驗證實了吲哚美辛能夠顯著抑制冠狀病毒的復制，并且作用機制與目前臨床上針對SARS治療的3類方法不同，是一種全新的作用機制，吲哚美辛可以快速激活細胞內的蛋白激酶R從而激活細胞水平的病毒防御機制。

本發明的第一方面提供了一種如結構式(A)所示的吲哚美辛在預防或治療冠狀病毒藥物中的應用，本發明所述的冠狀病毒優選感染人類的冠狀病毒；進一步的，所述的冠狀病毒優選SARS-CoV-2，SARS-CoV或與其同種的病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒MERS-CoV