[發(fā)明專利]酶法合成D-對(duì)羥基苯甘氨酸結(jié)晶母液中D-對(duì)羥基苯甘氨酸的回收方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010104067.5
• 申請(qǐng)日: 2020-02-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111393315B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-04-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 齊寶亮;楊波;幸華龍;刁夏;任廣宏;葛小波;劉國(guó)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)藥集團(tuán)威奇達(dá)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C229/36
• 分類號(hào): C07C229/36;C07C227/40;C07C227/42;C01C1/16
• 代理公司: 北京鴻元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11327
• 代理人: 黃麗娟;李靜

本發(fā)明涉及酶法合成D?對(duì)羥基苯甘氨酸結(jié)晶母液中D?對(duì)羥基苯甘氨酸的回收方法。該方法包括如下步驟：(1)采用大孔吸附樹(shù)脂吸附D?對(duì)羥基苯甘氨酸；(2)從樹(shù)脂上解析D?對(duì)羥基苯甘氨酸；(3)從余液中回收氯化銨；(4)D?對(duì)羥基苯甘氨酸結(jié)晶。本發(fā)明的方法工藝設(shè)計(jì)簡(jiǎn)便、可操作性強(qiáng)、回收效果好、產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)異，回收的D?對(duì)羥基苯甘氨酸的純度為99.2％以上，同時(shí)回收得到氯化銨。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及酶法合成D-對(duì)羥基苯甘氨酸結(jié)晶母液中D-對(duì)羥基苯甘氨酸的回收方法。

背景技術(shù)

D-對(duì)羥基苯甘氨酸(p-hydroxylphenylglycine)，化學(xué)名D-α-氨基對(duì)羥基苯乙酸(簡(jiǎn)稱D酸、D-HPG)，分子式(OH)C₆H₄CH(NH₂)COOH，分子量167.2。D-對(duì)羥基苯甘氨酸為白色片狀結(jié)晶，溶點(diǎn)240℃(分解)，微溶于水、甲醇，易溶于酸或堿溶液生成鹽。D-HPG是合成β-內(nèi)酰胺類半合成廣譜抗生素的重要醫(yī)藥中間體，主要用于合成青霉素和頭孢菌素，例如：阿莫西林、頭孢羥氨芐、頭孢哌酮、頭孢匹胺等。

D酸的生產(chǎn)工藝為對(duì)羥基苯海因在海因酶催化下生成對(duì)羥基苯甘氨酸，此工藝反應(yīng)較完全，但結(jié)晶母液中D酸溶解度較大為18～30mg/mL，所以在分離出D酸晶體之后，如何回收母液中溶解的D酸對(duì)提高D酸的收率、降低成本起到?jīng)Q定性的作用。

中國(guó)專利CN102392060B公開(kāi)了一種利用納濾回收酶法阿莫西林母液中有效成分的方法，其包括如下步驟：(1)調(diào)節(jié)母液pH；(2)利用青霉素酰化酶水解母液中的阿莫西林，使母液中僅存在D-對(duì)羥基苯甘氨酸和6-氨基青霉烷酸；(3)納濾獲得濃縮的母液；(4)等電結(jié)晶分離回收D-對(duì)羥基苯甘氨酸和6-氨基青霉烷酸。該方法將母液水解液直接納濾濃縮，不僅能耗大、濃縮倍數(shù)低，而且濃縮后的母液所含成分復(fù)雜，由此方法回收6-APA和D-對(duì)羥基苯甘氨酸效率低下，產(chǎn)品純度差，例如根據(jù)其實(shí)施例，D-對(duì)羥基苯甘氨酸的純度約95％。

因此，人們一直致力于探尋最佳的酶法合成D-對(duì)羥基苯甘氨酸結(jié)晶母液中D-對(duì)羥基苯甘氨酸的回收工藝。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種工藝設(shè)計(jì)簡(jiǎn)便、可操作性強(qiáng)、回收效果好、產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)異且適于產(chǎn)業(yè)化推廣的酶法合成D-對(duì)羥基苯甘氨酸結(jié)晶母液中D-對(duì)羥基苯甘氨酸的回收方法。

根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供的酶法合成D-對(duì)羥基苯甘氨酸結(jié)晶母液中D-對(duì)羥基苯甘氨酸的回收方法，包括如下步驟：

(1)采用大孔吸附樹(shù)脂吸附D-對(duì)羥基苯甘氨酸

使用鹽酸將D-對(duì)羥基苯甘氨酸結(jié)晶母液的pH調(diào)節(jié)至1.5～2.5，而后流經(jīng)大孔吸附樹(shù)脂柱床，D-對(duì)羥基苯甘氨酸被樹(shù)脂吸附，并在出口收集得到吸附余液；

(2)從樹(shù)脂上解析D-對(duì)羥基苯甘氨酸

使用氨水將樹(shù)脂中吸附的D-對(duì)羥基苯甘氨酸解析出來(lái)，得到D-對(duì)羥基苯甘氨酸解析液；

(3)從余液中回收氯化銨

對(duì)步驟(1)所得到的余液，通過(guò)蒸餾濃縮，而后冷卻結(jié)晶，過(guò)濾、干燥，得到氯化銨固體；

(4)D-對(duì)羥基苯甘氨酸結(jié)晶

將步驟(2)所得到的解析液使用堿將其pH調(diào)節(jié)至9.0～9.5，而后采用納濾膜進(jìn)行納濾濃縮，得到D-對(duì)羥基苯甘氨酸濃縮液；然后在35℃-45℃，用鹽酸將該D-對(duì)羥基苯甘氨酸濃縮液的pH值調(diào)節(jié)至4.5～5.5,D-對(duì)羥基苯甘氨酸晶體逐漸析出，而后降溫至5℃～10℃進(jìn)行養(yǎng)晶，經(jīng)過(guò)濾、干燥，得到D-對(duì)羥基苯甘氨酸晶體。

下面，更具體地說(shuō)明本發(fā)明的酶法合成D-對(duì)羥基苯甘氨酸結(jié)晶母液中D-對(duì)羥基苯甘氨酸的回收方法。