[發(fā)明專利]一種手性吡唑酮螺[環(huán)戊烯]螺羥吲哚類化合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010102139.2
• 申請日: 2020-02-19
• 公開（公告）號: CN111187270B
• 公開（公告）日: 2021-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鐘為慧;羅文俊;凌飛;邵炳宣;李靜怡
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學
• 主分類號: C07D487/10
• 分類號: C07D487/10;A61P35/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務(wù)所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

本發(fā)明公開了一種手性吡唑酮螺[環(huán)戊烯]螺羥吲哚類化合物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明的化合物其制備方法如下：將吡唑酮二烯羥吲哚衍生物(II)、γ?取代聯(lián)烯酸酯(III)與溶劑混合，加入手性膦催化劑和堿，于?50℃～50℃下攪拌反應(yīng)0.5～24小時，制得手性吡唑酮螺[環(huán)戊烯]螺羥吲哚類化合物(I)。本發(fā)明方法具有原料易得、操作簡便、化學選擇性和區(qū)域選擇性高等特點，所合成的化合物具有一定的抗腫瘤活性，因此，本發(fā)明方法具有較大的實施價值和應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及種手性吡唑酮螺[環(huán)戊烯]螺羥吲哚類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

多取代吡唑酮螺環(huán)化合物、羥吲哚螺環(huán)化合物和螺羥吲哚吡唑酮類化合物常常具有一定的生物活性。例如，含有吡唑酮螺環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物1可誘導結(jié)腸癌細胞凋亡，具有潛在抗腫瘤作用(Eur.J.Med.Chem.2016,115,141-147.)；含有螺羥吲哚吡唑酮結(jié)構(gòu)的化合物2具有對U937和B16F10的抗腫瘤活性(Bioorg.Med.Chem.2006,14,

4792–4802；Med.Chem.Res.2014,23,725–734)。

由此可見，吡唑酮環(huán)戊烷母核、螺羥吲哚吡唑酮母核是一類重要的藥效團。盡管有諸多報道吡唑酮環(huán)戊烷母核和螺羥吲哚吡唑酮母核的合成方法，但將吡唑酮、吲哚用環(huán)戊烷鏈接起來，形成手性吡唑酮螺[環(huán)戊烯]螺羥吲哚化合物則鮮有報道。鑒于此，發(fā)展簡單高效的手性吡唑酮螺[環(huán)戊烯]螺羥吲哚類化合物的制備方法，具有重大的研究意義和潛在的而應(yīng)用前景。

文獻報道，在路易斯堿催化下，γ-聯(lián)烯酸酯可作為一碳或三碳的合成子，以兩性離子的形式參與各種環(huán)加成反應(yīng)，制備各種多環(huán)化合物(Chem.Sci.,2017,8,4660-4665；Angew.Chem.,Int.Ed.,2015,54,5470-5473；J.Am.Chem.Soc.,2014,136,11890-11893)。2018年的一篇綜述論文，總結(jié)了從簡單易得原料出發(fā)，經(jīng)有機膦催化各種環(huán)加成反應(yīng)，高效構(gòu)建多種碳環(huán)和雜環(huán)化合物的方法(Chem.Rev.2018,118,9344-9411.)。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種手性吡唑酮螺[環(huán)戊烯]螺羥吲哚類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

所述的一種手性吡唑酮螺[環(huán)戊烯]螺羥吲哚類化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如如式(I)所示：

其中，R¹選自氫、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；R²選自氫、C_1-6烷基、C_1-6烯基和芐基、取代芐基,取代芐基中的取代基為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或鹵素；R³選自C_1-6烷基、苯基、噻吩基和萘基；R⁴選自C_1-6烷基、苯基。

所述的一種手性吡唑酮螺[環(huán)戊烯]螺羥吲哚類化合物的制備方法，其特征在于其制備方法包括如下過程：將式(II)所示的吡唑酮二烯羥吲哚衍生物、式(III)所示的γ-取代聯(lián)烯酸酯與溶劑混合，加入手性膦催化劑和堿，于-50℃～50℃下攪拌反應(yīng)0.5～24小時，制得如式(I)性吡唑酮螺[環(huán)戊烯]螺羥吲哚類化合物；

其具體反應(yīng)式如下: