[發明專利]制備特考韋瑞的方法有效
| 申請號： | 202010101449.2 | 申請日： | 2013-08-14 |
| 公開（公告）號： | CN111393354B | 公開（公告）日： | 2023-06-20 |
| 發明（設計）人： | 戴冬成 | 申請（專利權）人： | 西佳技術公司 |
| 主分類號： | C07D209/56 | 分類號： | C07D209/56 |
| 代理公司： | 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219 | 代理人： | 劉慧;金海霞 |
| 地址： | 美國俄*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 制備 特考 方法 | ||
1.一種用于生產N-[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺的方法，所述方法包括：
(a)使馬來酸酐(化合物2)和肼基甲酸叔丁酯(化合物5)反應以形成下式的化合物10：
(b)使化合物10與酸反應以形成下式的化合物11或其鹽：
(c)使化合物11與4-(三氟甲基)苯甲酰鹵(化合物8)反應以形成下式的化合物9：
(d)使化合物9與環庚三烯(化合物1)反應；以及
(e)收集N-[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺。
2.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(a)在氮氣氣氛下于無水甲苯和加熱回流的反應物中進行。
3.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(b)中的所述酸為HCl。
4.根據權利要求1所述的方法，其中在步驟(b)的反應之前將化合物10溶解于i-PrOAc中。
5.根據權利要求1所述的方法，其中堿存在于步驟(c)的所述反應中，其中所述堿選自：吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺和二異丙基乙胺。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述4-(三氟甲基)苯甲酰鹵為4-(三氟甲基)苯甲酰氯。
7.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(c)在10℃至25℃的溫度下進行。
8.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(d)在高于110℃的溫度下于氮氣氣氛下在甲苯中進行。
9.根據權利要求1所述的方法，其中在步驟(e)中收集的所述N-[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺通過柱色譜法進一步純化。
10.一種用于生產N-[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺的方法，所述方法包括：
(a)使馬來酸酐(化合物2)和肼基甲酸叔丁酯(化合物5)反應以形成下式的化合物10：
(b)使化合物10與環庚三烯(化合物1)反應以形成具有下式的化合物6：
(c)使化合物6與酸反應以形成下式的化合物7或其鹽：
(d)使化合物7與4-(三氟甲基)苯甲酰鹵(化合物8)反應；以及
(e)收集N-[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氫-1,3-二氧代-4,6-亞乙烯基環丙并[f]異吲哚-2(1H)-基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺。
11.根據權利要求10所述的方法，其中步驟(a)在氮氣氣氛下于無水甲苯和加熱回流的反應物中進行。
12.根據權利要求10所述的方法，其中步驟(b)在至少75℃的溫度下于氮氣氣氛中進行。
13.根據權利要求10所述的方法，其中在步驟(c)中的所述酸為HCl。
14.根據權利要求10所述的方法，其中在步驟(c)的反應之前將化合物6溶解于i-PrOAc中。
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