[發(fā)明專利]一種抗病毒藥物瑞德西韋及其中間體的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010101187.X
• 申請(qǐng)日: 2020-02-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112321589B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭旭春;蔣懷志;張一平;付晨晨;吳怡華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東科巢生物制藥有限公司;杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;C07F9/6561
• 代理公司: 杭州云睿專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33254
• 代理人: 張驍敏

1.一種瑞德西韋中間體化合物4，其結(jié)構(gòu)式如下：

2.一種瑞德西韋中間體化合物4的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)將化合物1在堿作用下與化合物2加成縮合得到化合物3；

(2)將化合物3在路易斯酸作用下與三甲基硅氰完成氰基化反應(yīng)得到化合物4；

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的瑞德西韋中間體化合物4的合成方法，其特征在于所述步驟(1)的縮合反應(yīng)堿選自正丁基鋰、LDA、2,2,6,6-四甲基哌啶鋰、LiHMDS、NaHMDS；反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲苯。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的瑞德西韋中間體化合物4的合成方法，其特征在于所述步驟(2)的氰基化反應(yīng)中，路易斯酸選自四氯化錫、三氯化鋁、三氟化硼醋酸或三氟甲磺酸；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

5.一種瑞德西韋的合成方法，其特性在于包括如下步驟：

(1)將中間體化合物4與氨在合適的溶劑下使用銅催化劑進(jìn)行氨化反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體化合物5；

(2)將中間體化合物5在鈀催化下加氫脫去芐基保護(hù)基并得到化合物6；

(3)將化合物6和化合物7在堿作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到最終產(chǎn)品瑞德西韋化合物8；

所述步驟(1)的氨化反應(yīng)中，催化劑選自碘化亞銅、溴化亞銅、氧化亞銅、氧化銅、溴化銅或氯化銅。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的瑞德西韋的合成方法，其特征在于所述步驟(1)的氨化反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或甲苯。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的瑞德西韋的合成方法，其特征在于所述步驟(2)的中，鈀催化劑選自鈀碳或氫氧化鈀；反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、醋酸、乙酸乙酯或四氫呋喃。

8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的瑞德西韋的合成方法，其特征在于，所述步驟(3)的縮合反應(yīng)中，堿選自叔丁基氯化鎂、環(huán)己基氯化鎂或異丙基氯化鎂；添加四氯化鈦或鈦酸四異丙酯為助劑；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯或氯苯。

9.一種瑞德西韋的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)以4-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物1為起始原料，在溶劑的存在下，在-75℃～-65℃中加入堿性物質(zhì)，再與2,3,5-三芐氧基-D-核糖酸-1,4-內(nèi)酯化合物2反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，淬滅，萃取，濃縮，重結(jié)晶得到中間體化合物3；

(2)中間體化合物3在路易斯酸作用下與三甲基硅氰完成氰基化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)pH至6，分液，濃縮有機(jī)相，重結(jié)晶得到中間體化合物4；

(3)中間體化合物4與氨在合適的溶劑下使用銅催化劑進(jìn)行氨化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后萃取，重結(jié)晶得到，中間體化合物5；

(4)中間體化合物5用鈀催化氫化脫芐得到瑞德西韋關(guān)鍵中間體化合物6，；

(5)化合物6與中間體化合物7在堿性條件下，添加四氯化鈦或鈦酸四異丙酯為助劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后萃取，重結(jié)晶得到瑞德西韋產(chǎn)品；

路線如下：

所述步驟(3)中，催化劑選自碘化亞銅、溴化亞銅、氧化亞銅、氧化銅、溴化銅或氯化銅。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的瑞德西韋的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中，堿性物質(zhì)選自正丁基鋰、LDA、2,2,6,6-四甲基哌啶鋰、LiHMDS、NaHMDS；溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲苯；所述步驟(2)中，路易斯酸選自四氯化錫、三氯化鋁、三氟化硼醋酸或三氟甲磺酸；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所述步驟(3)中，反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或甲苯；所述步驟(4)的中，鈀催化劑選自鈀碳或氫氧化鈀；反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、醋酸、乙酸乙酯或四氫呋喃；所述步驟(5)中，堿選自叔丁基氯化鎂、環(huán)己基氯化鎂或異丙基氯化鎂；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯或氯苯。