[發明專利]一組結腸癌預后相關基因的應用

有效

• 申請號: 202010100936.7
• 申請日: 2020-02-19
• 公開（公告）號: CN111139300B
• 公開（公告）日: 2021-08-17
• 發明（設計）人: 王頻;鄒曉平;杭渤;毛建華;安托萬·M·斯內德
• 申請（專利權）人: 伯克利南京醫學研究有限責任公司;南京鼓樓醫院
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;C12N15/11
• 代理公司: 南京華訊知識產權代理事務所(普通合伙) 32413
• 代理人: 王文巖;俞文斌

本發明基于人結腸癌中一組15個預后相關基因譜的發現和其在臨床腫瘤樣本中表達水平的檢測，根據這些特定基因的預后相關系數計算患者的預后評分，來評估結腸癌患者的臨床預后及其相關應用。此系統的預后預測能力要兩倍于目前唯一在美國臨床應用中的Oncotype DX(Genomic Health公司)的評分系統。根據此系統和不同的檢測技術平臺，設計開發相應的15基因表達測量試劑盒。此系統和產品可輔助評估結腸癌患者對治療干預的反應，從而判斷患者是否從化學或靶向治療中獲益，用于基于個體化風險的精準治療。

技術領域

本發明屬于腫瘤基因檢測技術領域，具體涉及一組人結腸癌相關預后基因及其在臨床精準醫學中的應用。

背景技術

結腸癌(Colon cancer)為消化道常見惡性腫瘤之一，在美國結腸癌居腫瘤發病率的第三位，每年新發140,000例，并有60,000人死亡。在中國，隨著人民生活飲食習慣的改變，近二十年來發病率呈上升趨勢，趨向老齡化。發病率與死亡率的中國地理分布特征為：沿海東部地區比內陸西北地區高發，最高發的是經濟發達地區的長江中下游。目前結腸癌發病率僅次于肺癌而排在惡性腫瘤的第二位，其中男性占第五位，女性第六。結腸癌的發病與很多因素有關，包括年齡、飲食習慣、種族、遺傳及結腸炎癥和腺瘤等，后者如慢性潰瘍性結腸炎、家族性結腸腺瘤病。

結腸癌主要影響大腸，包括結腸和直腸。最常見的為散發性(非遺傳性)結直腸癌。遺傳性結直腸癌指的是相關腫瘤基因在家族世代交替中得以保留下來，其患者的子女患癌的危險性比一般人高2-4倍。

結直腸癌共分為四期，病理類型以腺癌為主，占90％以上。Ⅰ期患者的臨床治愈率約為80％，II-Ⅲ期治愈率為60％，而IV治愈率約 20％。因此早期診斷和早期治療是關鍵。目前結腸癌的治療原則是以手術為主，手術后根據病理分期來決定是否進行其他輔助治療。對中晚期的患者，術后可以選擇化療、放療、免疫治療和中醫中藥等。隨著輔助化放療的發展,結直腸癌的治療效果得到改善，但局部復發和遠處轉移仍是治療失敗的主要原因，據報道II期和III期結直腸癌根治切除后的局部復發率高達20％～40％。

結腸癌患者，尤其是轉移性結直腸癌的總生存期(OS)在過去20 年中一直在改善，現平均已達到30個月以上。這種增加是由幾個因素驅動的，包括改善一線治療以及增加其它的可用選擇。轉移性結直腸癌患者的一線和二線治療選擇包括雙重或三聯化療(氟嘧啶5-FU，奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療)加上靶向藥，如抗血管生成藥物 (抗VEGF)，如果是RAS野生型(WT)患者，則是抗表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑。而在結直腸癌三線和后期線，新型多激酶抑制劑如瑞戈菲尼(regorafenib)可應用。它顯示能顯著延長處于進展期的轉移性結直腸癌亞洲患者的總生存期。此藥在美國、歐洲、日本等已被批準用于治療結直腸癌。

結腸癌和其他腫瘤一樣，是多因素起因、多步驟發展的。即使是同一類型的結腸癌，不同個體間在分子水平上也存在著高度的異質性。不同的結腸癌患者，即使其病理類型、分期分級乃至所接受的治療均相同，其生存期仍然會呈現很大的差異。腫瘤的這種異質性 (heterogeneity)，存在于相同類型腫瘤不同患者間和個體腫瘤內細胞之間。不同的遺傳背景、內在因素和環境因素構成了患者間的腫瘤異質性。伴隨著高通量技術和單細胞測序技術的廣泛推廣應用，腫瘤異質性已然是目前腫瘤領域的一個研究熱點。

精準醫療的目標是通過對結腸癌患者進行準確分層，從而提供最有效的治療方案。結腸癌的管理/治療仍然極具挑戰性，盡管使用了基于TNM分期系統的多模式治療方法，但對患者結局的預測卻是十分困難。與病因學研究相比，結腸癌的預后和預測性研究仍處于起步階段，而將重點放在全基因組關聯(GWAS)、血液和腫瘤組織的收集，增強對遺傳預后和預測標志物的研發是發展的方向。