[發明專利]一種苯并噻二唑類化合物連續合成的方法

有效

• 申請號: 202010099183.2
• 申請日: 2020-02-18
• 公開（公告）號: CN111138380B
• 公開（公告）日: 2022-02-15
• 發明（設計）人: 余志群;吳正康;蘇為科
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D285/14
• 分類號: C07D285/14
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

本發明公開了一種苯并噻二唑類化合物連續合成的方法，在連續流反應器中以鄰巰基苯胺類化合物、亞硝酸鈉和水為反應底物，在一定的溫度和壓力下進行重氮化?偶聯反應得到苯并噻二唑類化合物。本發明通過采用上述技術，無質子酸參與，以水做為反應物和溶劑，綠色環保。使用連續流反應器，在線物料小，工藝本質安全且適宜放大生產。

技術領域

本發明涉及一種苯并噻二唑類化合物連續合成的方法。

背景技術

苯并噻二唑及其衍生物廣泛應用于醫療化工領域，用于合成抗HIV病毒、抗癌、抗菌以及植物病毒等。現有文獻報道的合成苯并噻二唑類化合物有以下幾種方法。

一、鄰巰基苯胺重氮法：在專利WO2011100502A1中報道了一種將鄰巰基苯胺類化合物溶解在鹽酸中，然后通過滴加亞硝酸鈉進行重氮環合合成苯并噻二唑的方法，收率78％。Huenig等人通過鄰巰基苯胺作為原料，在醋酸中進行重氮環合得到苯并噻二唑(LiebigsAnn.Chem.,1970,738:192-194.)，收率77％。該類方法為經典的質子酸重氮化方法，原子經濟性不高，反應收率偏低，所用質子酸反應后變為大量酸性廢水，環保壓力大。此外，間歇釜式重氮化反應安全隱患大。

二、亞硝酰胺叔丁酯法：Yue-MingCai等人報道以鄰巰基苯胺為原料，在乙腈中和亞硝酰叔丁酯反應得到苯并噻二唑的方法(Org.Chem.Fro.,2019,6:1481-1484.)，收率96％。CN 107311960A中同樣報道了鄰巰基苯胺和亞硝酰叔丁酯制備苯并噻二唑的方法，收率96％。該類方法將酸的使用轉移到合成亞硝酰叔丁酯中，并未從根本杜絕質子酸的使用，且用乙腈做溶劑，成本高，不適宜工業化生產。

三、重氮化—碘化法：MarinaE.Trusova等人報道了一種以鄰巰基苯胺為原料，在水中和亞硝酸固載樹脂、碘化鉀以及對甲苯磺酸合成苯并噻二唑的方法(Syn.,2011,13:2154-2158.)，收率96％。該路線所用試劑較貴，成本高，不適宜工業化。

綜上所述，苯并噻二唑類化合物現有合成方法存在原子經濟性差、三廢產生量大、成本高、安全隱患大等問題。因此，開發安全、環保、高效的苯并噻二唑類化合物合成方法，具有重要的應用價值。

發明內容

為解決現有技術存在的問題，本發明的目的是提供一種安全、綠色、經濟、高效的苯并噻二唑類化合物連續合成的方法。

所述的苯并噻二唑類化合物連續合成的方法，其特征在于利用連續流反應器，以式(I)所示的鄰巰基苯胺類化合物、亞硝酸鈉溶液和水為反應底物，在一定溫度和壓力下進行反應，使鄰巰基苯胺類化合物成環，經后處理得到式(II)所示的苯并噻二唑類化合物，其反應路線如下：

其中，R為Br，CH₃，Cl，H或NO₂。

所述的苯并噻二唑類化合物連續合成的方法，其特征在于亞硝酸鈉溶液質量濃度為10％-74％。

所述的苯并噻二唑類化合物連續合成的方法，其特征在于鄰巰基苯胺類合物與亞硝酸鈉的摩爾比為1:1.0-1:1.2。

所述的苯并噻二唑類化合物連續合成的方法，其特征在于反應溫度為150-300℃，通過背壓閥使反應壓力為1-8MPa，反應時間為5-30min。

所述的苯并噻二唑類化合物連續合成的方法，其特征在于后處理過程為：所得反應液靜置分層，收集有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，得棕黃色液體即為產物。

所述的苯并噻二唑類化合物連續合成的方法，其特征在于將鄰巰基苯胺類化合物和亞硝酸鈉溶液分別用泵輸送至預加熱管道進行預熱，預熱至150-300℃后進入連續流反應器，在壓力為1-8MPa下保溫停留反應5-30min，反應結束后，所得反應液靜置分層，收集有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，得產物苯并噻二唑類化合物。