[發明專利]阿克曼氏菌組合物

在審

• 申請號: 202010096535.9
• 申請日: 2020-02-17
• 公開（公告）號: CN111202752A
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發明（設計）人: 寧光;文彬;王衛慶;于鴻晶;洪潔;馬新;顧衛瓊;高遠;王計秋;孫寧云;劉瑞欣;徐曉芬
• 申請（專利權）人: 上海市內分泌代謝病研究所;上海上藥信誼藥廠有限公司
• 主分類號: A61K35/74
• 分類號: A61K35/74;A61P3/00;A61P3/04;A61P3/10;A61P5/50;A61K31/155
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳哲鋒

阿克曼氏菌組合物。提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)和二甲雙胍，以所述藥物組合物的質量計，所述阿克曼氏菌的活菌數為10⁶?10¹⁴CFU/g，二甲雙胍的含量為20?60％。

技術領域

本發明涉及阿克曼氏菌組合物，更具體涉及用于預防和治療代謝疾病的阿克曼氏菌組合物。

背景技術

肥胖是世界性的健康問題，根據全球疾病負擔協會(The Global Burden ofDisease)研究顯示，全球性肥胖流行病學逐漸惡化，對生理衛生和衛生經濟學產生不利影響。國際通常用體重指數(Body Mass Index，BMI)為標準判斷肥胖程度，18.5≤BMI≤24.9時屬正常范圍，BMI≥25為超重，BMI≥30為肥胖。對全球195個國家的研究數據顯示，自1980年以來，肥胖的發病率翻倍，目前5％兒童和12％成人面臨肥胖困擾，肥胖的發病趨勢與二型糖尿病類似，照此趨勢是2025年全球將會有1/5人肥胖。1975-2014年全球男性平均BMI從21.7增至24.2kg/m²，女性從22.1增至24.4kg/m²。截止2014年，中國成人肥胖發生率12.9％，超重率41.2％，中心肥胖率20.9％，并呈逐年增加趨勢。肥胖使機體代謝穩態破壞，進而引起代謝疾病，肥胖是2型糖尿病的重要發病危險因素。當前治療方法主要為降低卡路里攝入及阻礙熱量吸收，手術縮小胃體積可減少能量攝入，基礎代謝和鍛煉可增加熱量消耗和散失，褐色米色脂肪組織的增加可提高產熱。此外，腸道細胞及菌群參與攝食行為，可作為潛在治療肥胖的靶點。

肥胖與2型糖尿病受環境及遺傳因素影響，人體菌群的基因在兩種疾病中也有重要作用；菌群可能通過影響卡路里的吸收等方式影響肥胖，肥胖也可能反過來影響腸道菌群的組成。人體腸道中有超過1000個不同種類的細菌，總數大約1014個。腸道菌群失調與包括肥胖在內的許多疾病相關，肥胖患者體內的抗炎癥Akkermansia muciniphila(后文稱“阿克曼氏菌”)減少，而變形菌門、擬桿菌屬、彎曲桿菌屬及志賀氏桿菌屬增加。厚壁菌門與擬桿菌門的比值不僅僅影響了碳水化合物的代謝，同時改變了短鏈脂肪酸的產生，血液中醋酸水平增加可導致胰島素抵抗及饑餓素產生的增加，菌群可能是其中最重要的可變因素。腸道菌群可以改變以能量代謝平衡為中心的多種代謝途徑，從而影響肥胖的發生發展。益生菌和益生元可以通過減少腸道細菌脂多糖，改變菌群組成，降低脂肪存儲等方式發揮抵抗肥胖的作用。

申請號為CN201380070847.0、公開號為CN 104918626 A的中國發明專利申請公開了“阿克曼氏菌屬用于治療代謝病癥的用途”，該專利申請篩選的阿克曼氏菌菌株ATCCBAA835可用于促進有需要的受試者的重量減輕。但發明人通過研究表明，雖然說阿克曼氏菌菌株ATCC BAA835是公認的最經典、效果最好的阿克曼氏菌菌株，但該菌株在發酵、儲存穩定性、耐酸和耐膽鹽方面以及治療代謝疾病上的效果并不是特別理想。

二甲雙胍是治療2型糖尿病的經典用藥，并能降低2型糖尿病并發癥及死亡率，二甲雙胍單一劑型在防治疾病，增強健康方面具有局限性。中國2型糖尿病口服藥物治療模式現狀調查研究顯示，我國臨床上應用最多的口服降糖藥方案是雙藥聯合(45.4％)，其次是單藥治療(35.8％)，三聯用藥的比例較小(17.0％)，多數患者都需要多藥聯合治療來實現血糖達標，所以二甲雙胍復方制劑的研發制備尤為重要。目前二甲雙胍復方制劑主要有二肽基肽酶DPP-4抑制劑二甲雙胍復方制劑(西格列汀二甲雙胍、沙格列汀二甲雙胍、利格列汀二甲雙胍)、鈉葡萄糖協調轉運蛋白SGLT-2抑制劑二甲雙胍復方制劑(達格列凈二甲雙胍、吡格列酮二甲雙胍、恩格列凈二甲雙胍、坎格列凈二甲雙胍片、阿卡波糖二甲雙胍)。但多種藥物聯用治療代謝性疾病存在藥物不良作用疊加的可能性，且低血糖事件及血糖漂移發生風險高。因此丞需效果溫和且安全的生物制劑與二甲雙胍聯用形成復方制劑，應用于代謝性疾病的治療。然而目前沒有生物制劑與二甲雙胍復方制劑的報道。

目前本領域急需一種藥物組合物，其能更有效地用于預防和治療代謝疾病。