[發明專利]一種功能化脫細胞基質生物材料及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010096214.9
• 申請日: 2020-02-17
• 公開（公告）號: CN111184914B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: 王云兵;金林赫;郭高陽;雷洋
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61L27/36
• 分類號: A61L27/36;A61L33/00
• 代理公司: 成都正華專利代理事務所(普通合伙) 51229
• 代理人: 李蕊

本發明公開了一種功能化脫細胞基質生物材料及其制備方法和應用，屬于醫用材料技術領域。本發明通過將脫細胞基質生物材料與甲基丙烯酸3?磺酸丙酯雜化，同時實現了對脫細胞基質生物材料的交聯及功能化。具體方法包括在脫細胞基質生物材料中修飾烯丙基、甲基烯丙基等碳碳雙鍵結構，再將脫細胞基質生物材料浸泡在含有甲基丙烯酸3?磺酸丙酯水溶液中，最后通過自由基聚合的方式對脫細胞基質生物材料進行交聯及功能化。本發明通過聚合物網絡實現對脫細胞基質生物材料的多位點、長程交聯，同時引入了相應的功能性官能團從而實現對脫細胞基質生物材料的功能化。

技術領域

本發明屬于醫用材料技術領域，具體涉及一種功能化脫細胞基質生物材料及其制備方法和應用。

背景技術

隨著人口老齡化嚴重，心臟瓣膜病的發病率正在提高。心臟瓣膜病是一種常見的瓣膜衰退疾病。主要表現為心臟瓣膜處狹窄或瓣膜關閉不全。

心臟瓣膜病的主要治療方法是心臟瓣膜置換。手術方式主要分為開胸瓣膜置換手術和介入瓣膜置換手術。開胸手術對病人造成極大的創傷，風險高，恢復慢，需要體外循環支持，很多患者，尤其是老年患者無法進行開胸手術。介入瓣膜置換手術對病人創傷小，風險低，是未來瓣膜置換手術的主要發展趨勢。

心臟瓣膜主要分為機械心臟瓣膜和生物心臟瓣膜。置換機械瓣的患者由于機械瓣生物相容性差，需要長期服用抗凝藥物以減少機械瓣處凝血的發生。但同時，也會伴隨著出血的風險。而且機械瓣的置換需要開胸手術，對患者造成巨大的創傷。而生物瓣由于其本身良好的生物相容性及介入置換技術的發展，使其成為一個非常有潛力的瓣膜種類。

目前商業應用的生物心臟瓣膜一般是由牛心包膜、豬心瓣膜和豬心包膜通過戊二醛交聯制備而成。戊二醛交聯的方法據有工藝簡單、成本低廉、膠原蛋白結構穩定及較好的力學性能。但戊二醛交聯的心臟瓣膜存在不容忽視的問題。由戊二醛交聯不能對彈性蛋白起到保護作用，容易引起心臟瓣膜的力學性能下降；戊二醛交聯的心臟瓣膜容易發生鈣化問題，影響使用壽命；戊二醛及殘余的醛基具有較強毒性，易引發炎癥反應，造成瓣膜失效。

為了克服戊二醛交聯的生物心臟瓣膜的缺點，很多方法被用于改進或代替戊二醛交聯。例如在戊二醛交聯后使用二磷酸鹽類、α-氨基油酸和乙醇等試劑進行處理，封閉醛基。但是效果并不顯著。此外，一些新的交聯方法也被嘗試用于生物心臟瓣膜的交聯。如碳化二亞胺、多環氧化合物和京尼平。碳化二亞胺主要通過親核取代促使蛋變質中的氨基與羧基反應形成酰胺鍵對膠原蛋白進行交聯。這種方法沒有引入有毒的醛基，但由于只能交聯鄰近的氨基和羧基，所以交聯的效果較差。多環氧化合物通過環氧基與氨基、羧基、羥基等基團反應，從而將蛋白質交聯起來。但由于生成的化學鍵容易水解，因此交聯穩定性欠佳。京尼平的毒性比戊二醛小，但京尼平交聯的生物心臟瓣膜長期穩定性和機械性能不如戊二醛交聯方法。同時京尼平處理后生物瓣膜變為藍色。因此，京尼平也沒有被廣泛的應用。

發明內容

本發明的目的在于：針對現有技術中存在的不足，提供一種功能化脫細胞基質生物材料及其制備方法和應用，能夠替代傳統戊二醛的脫細胞基質交聯方式，同時引入甲基丙烯酸3-磺酸丙酯賦予脫細胞基質生物材料更好的生物相容性。

本發明采用的技術方案如下：

一種功能化脫細胞基質生物材料的制備方法，包括以下步驟：

將脫細胞基質生物材料清洗后，浸泡在甲基丙烯酸酐水溶液中，然后再浸泡在甲基丙烯酸3-磺酸丙酯水溶液中，最后加入引發劑引發聚合反應，即得；實現對脫細胞基質生物材料的交聯和功能化處理。

進一步地，脫細胞基質生物材料為經過脫細胞處理的動物組織，所述動物組織來源于豬、牛或羊；所述動物組織包括血管、心臟瓣膜和心包膜，其主要成分為膠原蛋白、彈性蛋白和糖胺多糖中的至少一種。

在動物組織中加入脫細胞試劑進行脫細胞處理，確保細胞脫除干凈，然后使用清洗液對脫細胞基質生物材料進行清洗，將殘留的細胞、脫細胞試劑等雜質去除；清洗液可采用水、乙醇、丙酮等。