[發(fā)明專利]納米載藥釋藥系統(tǒng)及其應(yīng)用與制備方法、2,6-二苯基吡啶衍生物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010095887.2
• 申請日: 2020-02-14
• 公開（公告）號: CN111317721B
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 范大華;曹永凱;張根
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳金普邁生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/22;A61K31/704;A61P35/00;C07D213/74
• 代理公司: 深圳市恒程創(chuàng)新知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44542
• 代理人: 趙愛蓉

1.一種如結(jié)構(gòu)式（I）的2,6-二苯基吡啶衍生物的制備方法，其特征在于，

其中，結(jié)構(gòu)式（I）中的n=10；所述2,6-二苯基吡啶衍生物的制備方法包括第一合成方法，所述第一合成方法包括如下步驟：

a、Boc保護：將2,6-二溴吡啶-4-胺、二碳酸二叔丁酯和4-二甲基吡啶溶解于四氫呋喃溶液中，得反應(yīng)體系；然后將所述反應(yīng)體系升溫至25~80℃，至完全反應(yīng)；回收溶劑，并用有機相萃取殘渣，得第一萃取相；用水相洗滌所述第一萃取相并干燥，得第二萃取相；硅膠柱分離純化所述第二萃取相，得黃色固體叔丁基（2,6-二溴代吡啶-4-基）氨基甲酸酯；

b、甲基化：取氫化鈉和四氫呋喃，混勻、反應(yīng)，得第一溶液；取叔丁基（2,6-二溴代吡啶-4-基）氨基甲酸酯和四氫呋喃溶液，混勻、反應(yīng)，得第二溶液；取碘甲烷和四氫呋喃溶液，混勻、反應(yīng)，得第三溶液；將所述第二溶液緩慢加入所述第一溶液，混勻，然后于低溫環(huán)境下，加入所述第三溶液，混勻得反應(yīng)體系；至反應(yīng)完全，將所述反應(yīng)體系淬滅、稀釋、萃取、洗滌、干燥；分離、濃縮、純化，得黃色固體叔丁基（2,6-二溴代吡啶-4-基）N-甲基-氨基甲酸酯；

c、脫Boc保護：在具塞反應(yīng)器中，充入惰性氣體，將所述叔丁基（2,6-二溴代吡啶-4-基）N-甲基-氨基甲酸酯溶解于HCl/EA溶液中，充分反應(yīng)，至所述叔丁基（2,6-二溴代吡啶-4-基）N-甲基-氨基甲酸酯完全消耗；除去溶劑，得黃色固體2,6-二溴代-N-甲基吡啶-氨基鹽酸鹽；

d、親核取代：取氫化鈉和四氫呋喃，混勻、反應(yīng)，得第一反應(yīng)液；取2,6-二溴代-N-甲基吡啶-氨基鹽酸鹽和四氫呋喃溶液，混勻、反應(yīng)，得第二反應(yīng)液；將所述第二反應(yīng)液緩慢加入所述第一反應(yīng)液中，充分反應(yīng)后，將反應(yīng)體系溫度降至-5~5℃，然后分批加入2-溴代-N,N-二甲基乙基-1-胺，并緩慢將反應(yīng)體系的溫度升至室溫，充分反應(yīng)后，進行淬滅反應(yīng)，得淬滅液；將所述淬滅液固液分離，并萃取殘渣，得萃取液；將所述萃取液分離純化，得淡黃色油狀化合物N¹-（2,6-二溴代吡啶-4-基）-N¹,N²,N²-三甲基-1,2-乙基二胺；

e、Suzuki反應(yīng)：取所述N¹-（2,6-二溴代吡啶-4-基）-N¹,N²,N²-三甲基-1,2-乙基二胺、5-溴-2-甲氧基苯基硼酸和四氫呋喃溶液，混勻、反應(yīng)，得第一混液；加入碳酸鈉溶液，混勻、反應(yīng)，得第二混液；并用惰性氣體置換空氣，加入四（三苯基膦）鈀，再次用惰性氣體置換空氣，60~100℃回流，至反應(yīng)完全，然后進行淬滅反應(yīng)、萃取，得萃取液，將所述萃取液干燥、過濾、固液分離，然后進行硅膠柱色譜純化，得黃色固體N¹-（2,6-二（5-溴代-2-甲氧基苯基）吡啶-4-基）-N¹,N²,N²-三甲基-1,2-乙基二胺；

f、Sonogashira偶聯(lián)：取所述N¹-（2,6-二（5-溴代-2-甲氧基苯基）吡啶-4-基）-N¹,N²,N²-三甲基-1,2-乙基二胺、1-十二炔、三苯基膦和無水四丁基氟化銨，混勻、反應(yīng)，得第一混合物；按體積比為2:1~1:2的比例分別量取二甲基甲酰胺和二異丙胺，混勻反應(yīng)，得第二反應(yīng)液；然后用惰性氣體置換空氣，并加入雙（三苯基膦）二氯化鈀，再次用惰性氣體置換空氣，密封，得第三反應(yīng)混合物；將所述第三反應(yīng)混合物于60~100℃下充分反應(yīng)，稀釋、萃取，得萃取液；將所述萃取液干燥、固液分離，然后進行硅膠色譜純化，得褐油狀化合物N¹-（2,6-二（5-（十二-1-炔-1-基）-2-甲氧基苯基）吡啶-4-基）-N¹,N²,N²-三甲基-1,2-乙二胺；

g、氫化還原：取所述N¹-（2,6-二（5-（十二-1-炔-1-基）-2-甲氧基苯基）吡啶-4-基）-N¹,N²,N²-三甲基-1,2-乙二胺和乙醇，混勻、反應(yīng)，然后加入10%鈀/碳催化劑進行催化，得催化反應(yīng)物，然后將所述催化反應(yīng)物體系于氫氣環(huán)境中置換空氣，并于室溫、0.6~1.0MPa的氫氣壓力下攪拌所述催化反應(yīng)物，至反應(yīng)完全，過濾除去催化劑，然后洗滌、固液分離，然后進行硅膠柱色譜純化分離，得如結(jié)構(gòu)式（I）的2,6-二苯基吡啶衍生物。