[發明專利]一種達蘆那韋吸入干粉藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 202010094469.1
• 申請日: 2020-02-15
• 公開（公告）號: CN111202723A
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發明（設計）人: 宋敏;舒欣;高超;陳磊;陸平波;陶覺泉
• 申請（專利權）人: 江蘇艾立康藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K31/34;A61K47/10;A61K47/18;A61K47/26;A61K47/40;A61P31/14;A61P31/16;A61P31/18;A61P31/22
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本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種達蘆那韋吸入干粉藥物組合物、該組合物的制備方法及其醫藥用途。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種吸入干粉藥物組合物的制備方法，該干粉藥物組合物含達蘆那韋作為活性成分與藥學上可接受的輔料剪切混合形成藥用組合物，可通過干粉吸入裝置靶向肺部給藥。

背景技術

針對2019-nCoV,全球目前尚無特異性抗病毒藥物，主要是針對患者癥狀進行對癥治療，尚無有效的抗病毒藥物，針對當前疫情情況，需要快速找到合適的抗病毒藥物，以合理的用藥時機，對治療感染者、控制疫情的蔓延、降低病死率具有重要的意義。

2019-nCoV病毒與SARS冠狀病毒的受體結合路徑相似，通過S-蛋白與人ACE2受體結合互作的分子機制，而ACE2存在于肺泡及小腸上皮細胞，且在所有器官的動靜脈上皮細胞及動脈平滑肌細胞表面均有表達，其中呼吸道上皮細胞分布最多，故呼吸道和肺部最易感染。

在重癥患者的糞便中可檢出2019-nCoV病毒，尿液中未檢出，說明病毒從呼吸道侵入后聚集于肺泡中，后期于消化道中大量存在。而文獻報道美國患者血清檢測2019-nCoV病毒為陰性，同時中國武漢患者的2019-nCoV病毒血漿檢測結果也與之相應，陽性率也僅為（6/41）15%，，對比SARS-CoV血漿病毒檢出率為79%，可見治療SARS-CoV有效的抗病毒藥物經口服給藥后胃腸道吸收入血液，并不能殺滅在血液中濃度很低的2019-nCoV病毒。

通過分析患者癥狀，上呼吸道癥狀如鼻塞，鼻涕和咽喉痛等癥狀不明顯，同時大部分患者上呼吸道（包括鼻咽部和口咽部）的2019-nCoV病毒檢測呈陰性，須采集肺泡灌洗液才能檢測出2019-nCoV病毒，說明該病毒對肺親和力極高，因此藥物需要直接到達靶點--肺泡。

達蘆那韋是美國強生公司的子公司Tibotec Therapeutics公司研制的蛋白酶抑制劑，2006年7月在美國首次上市，商品名為Prezista，該藥常與利托那韋以及其他抗逆轉錄藥物聯合用于成人HIV感染者的后期治療。達蘆那韋是一種HIV-1蛋白酶抑制劑，選擇性抑制病毒感染細胞中HIV編碼的Gag-Pol多蛋白的裂解，從而阻止成熟的感染性病毒顆粒的形成。2020年2月4日公布的最新研究表明達蘆那韋達蘆那在300微摩爾濃度下，能顯著抑制新冠病毒復制，與未用藥物處理組比較，抑制效率達280倍，具有抗新型冠狀病毒活性。

已批準上市的達蘆那韋有片劑和口服混懸液兩種劑型，均經口服途徑給藥，片劑的規格為75mg、150mg和800mg，口服混懸液的規格為100mg/ml，其中達蘆那韋均以乙醇酸鹽的形式作為活性成分，該乙醇酸鹽在水中的溶解度約為0.15mg/ml（20℃），但在貯存過程中有可能轉變為水化合物轉變。根據體外抗病毒篩選結果，達蘆那韋抑制病毒效率良好，其吸入劑有可能成為第一個治療新型冠狀病毒的小分子化合物吸入劑，該吸入劑具有以下優勢：直接作用肺部，肺部靶向給藥，直達病灶，因肺部吸收表面積大、毛細血管網豐富，而且肺泡上皮細胞層薄，從而使得物質交換距離短、速度快，達到迅速起效的效果；制劑靶向病灶，劑量準確，起效快，可以快速改善肺部感染情況，有利于改善感染者的適應力；靶向給藥，避免經過胃腸道吸收，減小胃腸道副作用。

肺部給藥系統( pulmonary drug delivery system， PDDS) 是指藥物經特殊給藥裝置直接進入呼吸道發揮局部或全身治療作用的給藥系統。目前肺部給藥系統有定量吸入氣霧劑( metered dose inhalation，MDI) 、吸入噴霧劑( atomizing inhalation) 、吸入粉霧劑或干粉吸入劑(dry powder inhalation，DPI) 。其中，氣霧劑需要拋射劑，可破壞大氣臭氧層，且使用時要求患者的協同作用。噴霧劑的噴霧裝置過于龐大，攜帶不方便，且效率低、重復性不好、個體差異大、吸入過程長。與氣霧劑和噴霧劑比較，干粉吸入劑無協同作用要求，無需拋射劑，遞送劑量更大，更適用于大分子藥物。