[發明專利]一種月腺大戟素A在制備治療乳腺癌藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010092732.3
• 申請日: 2020-02-14
• 公開（公告）號: CN111084766A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 趙亮;朱利君;王瑩;李亞梅;李盛建;周艷卿;周瑾
• 申請（專利權）人: 趙亮;朱利君
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司 31225
• 代理人: 褚明偉

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及月腺大戟素A(Ebracteolatain A，EA)在制備治療乳腺癌藥物中的應用。本發明首次揭示了月腺大戟素A能以劑量依賴的方式抑制乳腺癌細胞中PKD1蛋白的表達。同時過表達PKD1時能顯著恢復月腺大戟素A對乳腺癌細胞增殖能力的抑制作用。最后通過機制研究分析證實月腺大戟素A通過抑制其特定靶點PKD1介導的MEK/ERK和PI3K/AKT信號通路抑制乳腺癌細胞增殖能力。本發明研究發現PKD1在月腺大戟素A抑制乳腺癌增殖的過程中起到非常重要的作用，是乳腺癌治療過程中的一個關鍵靶點。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其是涉及一種月腺大戟素A(Ebracteolatain A，EA)在制備治療乳腺癌藥物中的應用。

背景技術

乳腺癌是一種常見的女性惡性腫瘤。全球每年有170萬女性被診斷為乳腺癌，位于女性癌癥死亡中第二大原因。2018年據統計全世界約有200萬人被診斷為乳腺癌的新增病例。據美國癌癥協會統計2016年在美國年約有24.6萬患者被診斷為浸潤型乳腺癌，4.1萬女性死于乳腺癌。在國內，乳腺癌的發病率和死亡率呈不斷上升的趨勢。尤其是30-59歲生活在城市地區的女性，其發病率是農村地區的兩倍。據統計在2014年全國有160萬人被診斷出患有乳腺癌，國內有120萬人死于乳腺癌，占全球新診斷乳腺癌的12.2％和乳腺癌死亡的9.6％，并且乳腺癌的發病率每年持續增長1.1％。盡管臨床醫生和基礎科學家對乳腺癌進行了廣泛的研究，但是乳腺癌患者的治療效果仍不理想。乳腺癌患者個性治療是癌癥治療的重要原則之一。手術切除、放射療法、化學療法和靶向藥物治療已經成功應用于乳腺癌患者的治療，然而手術切除針對早期乳腺癌治療較為有效，但其中75-80％已經發生淋巴結轉移的患者將會在10年內出現復發或者為轉移性乳腺癌，最終死于乳腺癌，同時手術切除針對轉移性乳腺患者效果是不佳的。放射療法和化學療法具有較大的副作用，嚴重影響乳腺癌患者的生活質量。因此中藥在乳腺癌患者的治療方案中越來越被人們廣泛的關注。例如人參皂苷Rh3能夠抑制雌激素陽性人乳腺癌細胞MCF-7增殖和轉移，并誘導其凋亡，抑制MCF-7細胞侵襲能力(陳云,張竝,俞勇.人參皂苷Rg3對乳腺癌MCF-7細胞增殖和侵襲的影響[J].中國現代應用藥學,2013，30(7)：722-725)。從中藥雷公藤中提取的雷公藤甲素可通過抑制乳腺癌干細胞中B4Galt5基因的表達水平，從而抑制wnt信號通路，抑制了乳腺癌干細胞的特性(李猛.雷公藤甲素對人乳腺癌干細胞干性的影響與初步機制研究[D].中國海洋大學,2015)。

中藥狼毒取自金虎尾目大戟科大戟屬的月腺大戟(Euphorbia ebracteolataHayata)或狼毒大戟(Euphorbia fischeriana Steud)的干燥根部分，其主要分布在我國的湖北，山東，安徽，河南等省份。狼毒大戟作為傳統中藥已有2000多年的歷史，其最初記載于《神農本草經》，中醫認為狼毒大戟味辛、性平、脾經、歸肝，有散結殺蟲，逐水祛痰的功效，通常用來治療水腫腹脹、咳喘、蟲積、疥癬、瘰疬、痰核等。同時，民間常將狼毒大戟用于腫瘤、結核以及皮膚疾病的治療。狼毒大戟對人肝癌細胞BEL-7402的細胞增殖和克隆形成率具有顯著的抑制作用，且與給藥劑量呈顯著正相關(柯華紅，王華倩，嚴小紅，等.月腺大戟與狼毒大戟對人肝癌細胞BEL-7402體外增值的影響對比研究.中國藥房.2012,23(15):1359-1361)。

中藥月腺大戟中存在脂類、萜類、酚類、黃酮、苯乙酮類等多種化學成分。月腺大戟素A是從中藥月腺大戟中提取的一種乙酰間苯三酚類化合物。現有的研究已經證實月腺大戟素A能抑制乳腺癌細胞的增殖能力，同時還會抑制乳腺癌細胞周期中S期到G₂/M期的轉換，此外月腺大戟素A還能抑制乳腺癌細胞移植裸鼠后腫瘤的生長(曹青青,李盛建,等.月腺大戟的化學成分及其乳腺癌細胞毒活性研究.藥學實踐雜志.2019，37(4)；李盛建,王瑩,等.月腺大戟素A抗乳腺癌活性.第二軍醫大學學報.v.39；No.347(7):75-9)。