[發(fā)明專利]一種水凝膠微粒及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010090592.6
• 申請日: 2020-02-13
• 公開（公告）號: CN111437381A
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉楊;楊宇;陳勝勤
• 申請（專利權(quán)）人: 汕頭大學(xué)
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K9/52;A61K47/40;A61K47/36;A61P3/10
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 朱繼超

本發(fā)明公開了一種水凝膠微粒及其制備方法。制備方法包括步驟：1)制備羧甲基?β?環(huán)糊精溶液；2)制備羧甲基殼聚糖溶液；3)制備羧甲基?β?環(huán)糊精接枝羧甲基殼聚糖水凝膠微粒。通過羧甲基?β?環(huán)糊精和羧甲基殼聚糖進行接枝交聯(lián)得到的水凝膠微粒，主要使用到羧甲基?β?環(huán)糊精、羧甲基殼聚糖兩種原材料，且兩種原材料便宜易得，避免了高成本原料的使用；其制備步驟簡潔，制備過程安全、易操作；水凝膠微粒幾乎無細胞毒性，生物相容性良好，能夠口服灌胃，無任何毒副作用，且負(fù)載胰島素后緩釋效果良好，能避免胃酸及胃蛋白酶對胰島素的破壞降解，可控制藥物的釋放和延長藥物療效及保持藥物活性不變，提高口服胰島素類蛋白藥物的生物利用度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種羧甲基-β-環(huán)糊精 接枝羧甲基殼聚糖水凝膠微粒，以及制備該水凝膠微粒的方法。

背景技術(shù)

糖尿病是現(xiàn)代人們生活中最常見的慢性疾病之一且很難根治，一 直以來胰島素為主要的治療方式。但長期針劑注射容易引起過敏、低 血糖、感染及皮下脂肪萎縮等副作用，這給需要終生用藥的糖尿病患 者帶來很多困擾及不便。口服給藥方便合理、易于被患者接受，因此 口服胰島素?zé)o疑是較理想且最好的治療方式。目前，口服胰島素類蛋 白給藥需要克服生理障礙、酶障礙及物理化學(xué)穩(wěn)定性等問題，因此需 要借助生物相容性好、無細胞毒性的載體材料將胰島素制成緩控釋制 劑，這樣不僅可避免胃酸及胃蛋白酶對胰島素的破壞降解，提高胰島 素的生物利用度，還可以延緩胰島素在體內(nèi)的作用時間，減少給藥次 數(shù)。

多糖具有高度的穩(wěn)定性、安全性、無毒性、親水性、生物可降解 性等優(yōu)點，而且來源廣泛、成本低。多糖水凝膠是多糖利用的一個重 要方面，可用作緩釋載體，顯示出十分廣闊的應(yīng)用前景。

羧甲基殼聚糖是殼聚糖的水溶性衍生物，具有良好的生物相容 性、成膜性、吸附性、親水性、可修飾性以及低生理毒性，儲存豐富、 價格低廉，殼聚糖對胰島素的包裹以及優(yōu)良靶向性，可使殼聚糖胰島 素材料在一定程度上避免消化道蛋白酶對胰島素的分解。羧甲基-β- 環(huán)糊精具有疏水空腔生成包絡(luò)物的能力，在pH較低的溶液中溶解度 低，但在中、堿性溶液中，由于羧基解離，可以任意濃度溶解，而且 其結(jié)構(gòu)疏松，自流動性明顯改善。故在人體腸道pH6-7的環(huán)境中具有 很好的溶解性，可提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，用于藥物的緩釋 和改善劑型。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種用作口服胰島素的載體的水凝膠微粒，其具有 多孔結(jié)構(gòu)和非晶型結(jié)構(gòu)，熱穩(wěn)定性能良好，緩釋性能良好；且有較好 的生物相容性，能有效包載胰島素藥物和抵抗胃酸的破壞作用并保護 胃粘膜不受藥物的刺激，從而控制藥物的釋放和延長藥物療效及保持 藥物活性。

一種水凝膠微粒的制備方法，主要包括以下步驟：

1)制備羧甲基-β-環(huán)糊精溶液：取羧甲基-β-環(huán)糊精溶解于去離子 水中，制得羧甲基環(huán)糊精溶液；

2)制備羧甲基殼聚糖溶液：取羧甲基殼聚糖溶解于去離子水中， 制得羧甲基殼聚糖溶液；

3)制備羧甲基-β-環(huán)糊精接枝羧甲基殼聚糖水凝膠微粒：將羧甲 基-β-環(huán)糊精溶液和羧甲基殼聚糖溶液混合，再加適量的1-乙基-(3-二 甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基丁二酰亞胺進行接枝交聯(lián)， 在25℃下充分?jǐn)嚢?4小時，得到接枝產(chǎn)物溶液；接枝產(chǎn)物溶液用甲 醇沉淀，過濾得沉淀物；用蒸餾水溶脹沉淀物，再用去離子水透析， 最后用甲醇沉淀，冷凍干燥，過20目篩，收集獲得固體顆粒狀水凝 膠。

其中，羧甲基-β-環(huán)糊精、羧甲基殼聚糖、1-乙基-(3-二甲基氨基 丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基丁二酰亞胺的摩爾比為 3.3:17:19.2:19.2。

進一步，每克羧甲基-β-環(huán)糊精溶解于20mL去離子水。每克羧 甲基殼聚糖溶解于25mL去離子水。優(yōu)選地，所述羧甲基-β-環(huán)糊精 純度≥99.3％，所述羧甲基殼聚糖的羧化度≥80％。