[發(fā)明專利]靛玉紅衍生物在制備他克莫司或環(huán)孢素的增效劑藥物中的用途在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010089420.7 | 申請日： | 2020-02-12 |
| 公開（公告）號： | CN111450231A | 公開（公告）日： | 2020-07-28 |
| 發(fā)明（設計）人： | 彭洪薇;熊冬生;高戈;王蕓蕓;劉紅;景艷;趙夢君;程婧 | 申請（專利權(quán)）人： | 南昌大學第一附屬醫(yī)院;中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所） |
| 主分類號： | A61K38/13 | 分類號： | A61K38/13;A61K31/404;A61K31/436;A61K36/79;A61K36/57;A61P37/06;A61P13/12 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 靛玉紅 衍生物 制備 克莫司 環(huán)孢素 增效劑 藥物 中的 用途 | ||
本發(fā)明公開了靛玉紅衍生物在制備他克莫司或環(huán)孢素的增效劑(或稱節(jié)約劑)藥物中的用途，所述靛玉紅衍生物的結(jié)構(gòu)式如式1所示，與目前臨床廣泛使用的他克莫司增效劑五酯膠囊相比，靛玉紅衍生物作為小分子化合物具有結(jié)構(gòu)簡單、成分單一，便于在臨床應用時精確計算劑量以制定標準的聯(lián)合給藥方案，具有較好的開發(fā)前景。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，特別涉及靛玉紅衍生物在制備他克莫司或環(huán)孢素的增效劑藥物中的用途。
背景技術(shù)
靛藍是青黛的主要成分，研究證明對肝藥酶表達有調(diào)控作用。Su Y等從靛藍中提取到其有效成分--靛玉紅[Su Y,Cheng X,Tan Y H,et al.Synthesis of a dualfunctional anti-MDR tumor agent PH II-7with elucidations of anti-tumoreffects and mechanisms[J].PLoS ONE,2012,7(3)：e32782]。PHII-7是以靛玉紅為模板合成的衍生物，其結(jié)構(gòu)式為
在前期的研究中發(fā)現(xiàn)，它可調(diào)節(jié)細胞表面ABCB1的表達，揭示核受體蛋白對ABCB1的激活作用，體內(nèi)外實驗已經(jīng)證明在有效劑量下對正常細胞毒性較低。
他克莫司(FK506)是目前臨床最常用的免疫抑制劑，因其免疫抑制作用強，不良反應較少，臨床中逐漸取代環(huán)孢素成為免疫系統(tǒng)疾病如腎病綜合征、器官移植術(shù)后防治排斥反應的一線藥物。然而該藥物治療窗窄，個體差異大，導致糖尿病等并發(fā)癥的風險影響移植腎的長期存活，同時價格昂貴且需長期堅持服用。
他克莫司主要經(jīng)肝臟及小腸的P450氧化酶(CYP3A4和CYP3A5)代謝，是糖蛋白P-gp的底物。周紅等研究發(fā)現(xiàn)[周紅,張菁,伍三蘭,等.五酯膠囊對心臟移植受者全血他克莫司濃度的影響[J].醫(yī)藥導報,2017,36(02)：158-162]，五酯膠囊對他克莫司的藥動學有影響，與FK506聯(lián)用能明顯提高志愿者和移植受者的FK506血藥濃度及生物利用度。同時可改善肝功能和降低不良反應發(fā)生率，而發(fā)揮作用的是五酯膠囊中所含的五味子木脂素，五味子木脂素能抑制CYP3A 活性，同時也是P-gp抑制劑。而五味子甲素(Sch-A)是五味子木脂素中的主要成分，其通過介導CYP3A酶的代謝對他克莫司起增效作用。
盡管五酯膠囊對他克莫司的治療效果有一定的增強作用，但由于其是一個中藥組合物才，成分復雜，作用靶點不明確，而小分子化合物具有結(jié)構(gòu)簡單、成分單一，便于在臨床應用時精確計算劑量的優(yōu)點。因此，需要尋找一種小分子化合物來作為他克莫司的增效劑藥物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面，是針對現(xiàn)有技術(shù)中缺少他克莫司或環(huán)孢素的小分子增效劑藥物，提供了靛玉紅衍生物在制備他克莫司或環(huán)孢素的增效劑藥物中的用途。
在本說明書中，所述靛玉紅衍生物的代號為PHII-7。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：
靛玉紅衍生物在制備他克莫司或環(huán)孢素的增效劑藥物中的用途，所述靛玉紅衍生物的結(jié)構(gòu)式如式1所示，
式1中表示在苯環(huán)上任意位點可進行NO2取代。作為優(yōu)選，在本發(fā)明的一個實施方式中，所述靛玉紅衍生物的結(jié)構(gòu)式為
作為優(yōu)選，在本發(fā)明的實施方式中，所述增效劑為提高所述他克莫司或環(huán)孢素的治療效果的制劑。
更優(yōu)選地，上述提高所述他克莫司或環(huán)孢素的治療效果為提高他克莫司或環(huán)孢素的峰濃度、藥時曲線下面積或藥物清除率。
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