[發明專利]雙甲基氘代鼠尾草酚及其制備方法、以及在制備治療惡病質的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010088747.2
• 申請日: 2020-02-12
• 公開（公告）號: CN113248514B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 章雄文;李奕偉;潘俊芳;劉璇
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;A61K31/366;A61P35/00;A61P13/12;A61P11/00;A61P9/04;A61P31/18
• 代理公司: 上海德禾翰通律師事務所 31319
• 代理人: 陳艷娟

本發明首次創新提出了鼠尾草酚類化合物用于制備治療惡病質的藥物中的應用，所述鼠尾草酚類化合物包括式X鼠尾草酚類化合物、式1雙甲基氘代鼠尾草酚、式2雙甲基鼠尾草酚等。本發明還提出了一種新化合物即式1雙甲基氘代鼠尾草酚及其制備方法。本發明還提出了治療惡病質疾病的藥物組合物。本發明還提出了在制備治療腫瘤惡病質的藥物中的應用，包括腫瘤組織導致的肌肉萎縮，腫瘤組織導致的脂肪減少，腫瘤組織導致的食欲降低，腫瘤組織導致的炎癥反應，以及消化道相關癌癥、肝癌和肺癌、結腸癌導致的腫瘤惡病質。本發明還提出了在制備治療或抑制肌肉萎縮的藥物或抑制劑、抑制或緩解脂肪細胞脂解的藥物或抑制劑、抑制或緩解體重丟失或減少的藥物或抑制劑本中的應用。本發明具有廣泛應用前景。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種式(1)雙甲基氘代鼠尾草酚及其制備方法和應 用。

背景技術

惡病質是一種進行性消耗綜合征，伴隨消瘦、貧血、精神衰頹等全身機能衰竭的現象， 多由癌癥和其他嚴重慢性病(如慢性肺阻、慢性心力衰竭、艾滋病等)引起，其中由腫瘤引 起的惡病質被稱之為腫瘤惡病質。腫瘤惡病質(Cancer cachexia)是各種惡性腫瘤患者的主 要并發癥，是導致眾多腫瘤患者死亡的主要原因。腫瘤惡病質的防治已成為惡性腫瘤多學科 綜合治療的重要組成部分，正受到越來越多的關注。腫瘤惡病質是由腫瘤細胞產物及機體釋 放的細胞因子共同引起的以全身代謝紊亂、進行性肌肉及脂肪消耗、體重下降、全身臟器進 行性衰竭為特征的一種消耗綜合征，最主要的特征是骨骼肌萎縮所帶來的病人體重的明顯下 降。在晚期腫瘤患者中，腫瘤惡病質的發生率高達50％-80％，其中乳腺癌和白血病患者發生 率為40％，肺癌、結腸癌和前列腺癌患者發生率為50％，而胃癌和胰腺癌患者發生率高達80％， 約20％的腫瘤患者直接死于由惡病質引起的心肺功能衰竭，故腫瘤惡病質是導致眾多腫瘤患 者死亡的主要原因。腫瘤惡病質的發生不僅削弱了化療、放療的效果，縮短生存期，同時也 會嚴重影響患者的生存質量。

2011年，Lancet Oncol雜志上發表了8國專家對于癌癥惡病質診斷和分期標準的聯合共 識，該共識確定了腫瘤惡病質的篩查診斷標準：體重下降5％或體重指數BMI20kg/m2或已 經出現骨骼肌量減少者體重下降2％。細分為以下三個階段，腫瘤惡病質前期：指體重下降5％， 伴有厭食癥、代謝改變者；惡病質期：指6個月內體重下降5％或BMI20kg/m2者出現體 重下降2％，或四肢骨骼肌指數與肌少癥癥相符(男性7.26kg/m2，女性5.45kg/m2) 者出現體重下降2％；難治性惡病質期：晚期癌癥患者分解代謝出現活躍，對抗癌治療無反應， WHO體能狀態評分低(3或4分)，生存期不足3個月者。腫瘤惡病質的發病機制：腫瘤惡 病質臨床上多表現為患者體重下降、食欲不振、貧血虛弱等，是一種全身性多器官代謝紊亂 綜合征，腫瘤惡病質導致的骨骼肌和脂肪組織損耗是患者體重下降的主要原因。目前腫瘤惡 病質正成為臨床腫瘤患者死亡的主要原因，在腫瘤治療中針對腫瘤惡病質的防治的重要性日 益凸顯。腫瘤惡病質的發生機制主要涉及系統炎癥、骨骼肌消耗和萎縮、脂肪的消耗和降解 以及能量代謝紊亂。系統炎癥：腫瘤發生發展過程中會誘導免疫細胞產生多種炎癥因子，如 TNF-α、IL-6、IL-1、LMF、ZAG和PIF等，另外腸道菌群異位失調、脂多糖和細菌毒素釋放 也會激活免疫細胞釋放炎癥因子。炎癥因子激活相應的信號通路調控骨骼肌和脂肪組織的合 成與分解，如骨骼肌中Isulin/IGF1-PI3K-Akt通路可調控肌肉蛋白合成，NF-κB通路則與 肌肉蛋白降解有關；脂肪組織中NF-κB通路影響HSL磷酸化以及ATGL蛋白活性，調控著脂 肪降解的過程。