[發明專利]一種替米沙坦的純化方法

在審

• 申請號: 202010087037.8
• 申請日: 2020-02-11
• 公開（公告）號: CN111170948A
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 陳用芳;楊緒鳳;胡延貴;黃祥
• 申請（專利權）人: 重慶康刻爾制藥有限公司
• 主分類號: C07D235/18
• 分類號: C07D235/18
• 代理公司: 北京馳納智財知識產權代理事務所(普通合伙) 11367
• 代理人: 陳常美

本發明提供了一種替米沙坦原料藥的純化方法，具體為采用非常規結晶溶劑進行重結晶。將替米沙坦粗品與結晶溶劑丁酮和異丙醚混合，經加熱溶解、降溫析晶、固液分離、干燥后得到成品。本發明方法得到的產品顆粒大，性狀好，方便操作。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，具體涉及一種替米沙坦的純化方法。

背景技術

替米沙坦用于成年人原發性高血壓的治療。降低心血管風險。適用于年齡55歲及以上、存在發生嚴重心血管事件高風險且不能接受血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑治療的患者，以降低其發生心肌梗死、卒中或心血管疾病導致死亡的風險。該品種臨床表現好，市場需求大，當前原料藥生產多采用以下工藝線路：

SM1與SM2反應得到甲酯，在酸性或堿性條件下水解得到替米沙坦粗品，粗品經過重結晶純化后得到成品替米沙坦。

該品種原料藥市場需求大，對其合成工藝進行改進優化具有巨大的經濟效益。

現有工藝普遍采用常規有機溶劑進行重結晶純化，常規重結晶手段均可達到除雜純化的效果，但是得到的產品顆粒太細，在操作過程中會產生較多的粉塵，對環境的影響很大，另外顆粒太細，不便于固液分離(抽濾或者離心)，操作時間長，且溶劑殘留多。

發明內容

為解決上述問題，本發明提供了一種替米沙坦原料藥的純化方法，其特征在于采用非常規結晶溶劑進行重結晶，所述非常規結晶溶劑為丁酮和異丙醚的混合溶劑。丁酮和異丙醚的比例優選為10-7:1。

在一個具體實施方式中，本發明的替米沙坦原料藥的純化方法包括以下步驟：

1)將替米沙坦粗品與結晶溶劑丁酮和異丙醚混合，加熱溶清；

2)降溫析晶。

在另一個具體實施方式中，本發明的替米沙坦原料藥的純化方法包括以下步驟：

1)將替米沙坦粗品與結晶溶劑丁酮和異丙醚混合，加熱至回流溶清；

2)降溫，加入少量替米沙坦晶種，保溫攪拌；

3)進一步降溫并攪拌析晶；

4)抽濾或離心得到濾餅；

5)干燥至恒重得成品。

進一步的，如果在加入晶種之前已有固體析出，則可以不加晶種。

優選的，替米沙坦粗品與結晶溶劑的質量比為1:6-10。

優選的，丁酮與異丙醚的比例為10-7:1。

優選的，步驟2)中降溫至50-60℃。

優選的，步驟2)中保溫攪拌15-60分鐘。

優選的，步驟3)中進一步降溫至0-30℃，更優選10-20℃。

優選的，步驟3)中攪拌1-3h析晶。

根據本發明方法，精制后的產品純度≥99.70％，精制收率達到80-85％。本發明方法得到的產品顆粒大，性狀好，方便操作。

具體實施方式

下面將結合具體實施例進一步說明本發明。顯然，所描述的實施例僅是本發明的部分實施例，而不是全部。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

實施例1

將替米沙坦粗品1kg，丁酮6.2kg，異丙醚0.8kg，攪拌下升溫至回流，溶清后繼續回流15min，逐漸降溫至57℃，加入替米沙坦精制成品0.5g，保持溫度繼續攪拌30min。繼續降溫至10-15℃，保持溫度攪拌析晶2h。離心固液分離，少量丁酮異丙醚混合溶劑淋洗，將濾餅在75℃干燥4h，得白色固體產品833g，收率83.3％。HPLC純度99.84％，單雜小于等于0.05％。