[發明專利]一種紅細胞凝膠遞釋系統及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010085502.4
• 申請日: 2020-02-08
• 公開（公告）號: CN111184684B
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 汪超;范親
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/46;A61K39/00;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 王玉仙

本發明公開了一種紅細胞凝膠遞釋系統及其制備方法與應用，屬于生物材料技術領域。本發明通過將活性成分或含有活性成分的遞送載體與新鮮血液混勻，在初步凝結后進行溫和干燥制備所述的紅細胞凝膠遞釋系統。本發明中紅細胞凝膠遞釋系統地制備方法簡單快捷，載藥量高，生物安全性和生物可降解性高。紅細胞凝膠自身具有免疫刺激和免疫細胞招募作用，可在植入部位形成免疫龕。本發明制備的紅細胞凝膠疫苗中所載的免疫調節劑和腫瘤相關抗原，經埋植后，刺激招募免疫細胞分化成為具有腫瘤抗原特異性的免疫細胞，誘導產生高效的抗腫瘤免疫反應。

技術領域

本發明涉及一種紅細胞凝膠遞釋系統及其制備方法與應用，屬于生物材料技術領域。

背景技術

疾病的常規治療方式往往需要給予患者重復高劑量的給藥，才能達到良好的預后效果。然而，常規給藥方式所產生的整體效率較低，病人順應性差，極易造成嚴重的毒副作用。經靜脈注射的藥物無需跨越任何屏障即可進入血液循環，存在一定全身毒性風險，且無法及時緩解和清除。口服給藥起效時間較慢，生物利用度較低，通常缺乏靶向性。

近年來，材料工程的迅速發展為生物醫藥領域提供了新的機遇。經合理設計的生物材料能用于構建納米/微米尺寸的遞釋系統及藥物儲庫系統用于遞送藥物。常見的藥物載體包括：有機/無機納米顆粒、脂質體、細胞膜和水凝膠等。基于生物材料構建的新型遞釋系統能夠提高藥物在體內的長循環時間、持續釋放多種活性藥物、靶向特定病灶部位、大大提高藥物在病灶組織和病變細胞中的富集。目前，新型藥物遞釋系統已經在臨床上展現了卓越的治療效果。其中，水凝膠已經被應用于多個醫學領域，包括心臟病治療、腫瘤治療、免疫治療、傷口修復和疼痛治療等。傳統水凝膠由大量水和交聯的聚合物網絡組成，高含水量的水凝膠(含水量約70–99％)與組織存在一定的相似性，具有良好生物相容性，易于裝載多重藥物。此外，水凝膠通常是在水溶液中制備的，能避免藥物因接觸有機試劑所造成的變性和聚集風險。由傳統聚合物通過交聯形成的水凝膠具有優良的力學性能。部分水凝膠遞釋系統已經進入臨床應用，如Medtronic公司開發的INFUSE膠原凝膠(用于骨修復)的銷售額已經達到7.5億美元。

然而，與已經報道的水凝膠材料相比，真正進入臨床應用的水凝膠遞釋系統非常有限。水凝膠遞釋系統依然面臨著臨床轉化的問題。傳統高分子水凝膠載體的制備過程復雜，往往需要多重合成步驟。水凝膠的高含水量特性會使終端滅菌變得困難，因此，必須對所有原材料和制造工藝進行無菌檢測。同時水凝膠的保存工藝也需要進行詳細的考察，易水解的材料或藥物需要在凝膠制備后進行脫水處理，而需要在水合狀態保存的凝膠則要避免水分蒸發，防止藥物的損失。因此，水凝膠的監管問題和商業化成本也限制了其臨床轉化。此外，由合成材料構建的水凝膠在生物相容性和生物安全性方面存在一定的潛在風險，其降解行為、體內轉運行為和代謝產物不明確。因此，尋求高生物安全性的生物材料用于構建水凝膠遞釋系統，增強對疾病的治療效果，降低安全性風險是目前藥物遞釋系統的研究重點之一。

血液離體后可觸發凝集反應形成紅細胞凝膠，該紅細胞凝膠具有來源豐富、制備簡單和生物相容性好等優點。紅細胞凝膠能夠在體內被完全代謝，而不產生毒副產物。此外，凝膠內網羅的紅細胞還具有參與免疫調控的作用，維持機體穩態。通常情況下，紅細胞最常見的功能是運載氧氣。然而，當發生炎癥或氧化應激時，紅細胞可促進免疫激活。與健康紅細胞的功能相反，氧化或衰老的紅細胞促使脂多糖(LPS)誘導的樹突狀細胞(DCs)表現出完全成熟的表型。老化或受損的紅細胞能夠被組織駐留巨噬細胞完全清除。從受損的紅細胞或儲存的紅細胞中釋放的血紅蛋白和血紅素，會誘導巨噬細胞向促炎(M1)狀態極化，同時分泌促炎細胞因子。此外，氧化/老化的紅細胞也能促進T細胞的增殖和活化。目前尚未有基于血液構建的紅細胞凝膠用于生物領域的相關報道。

發明內容

為解決傳統水凝膠的相關問題，本發明提供一種高生物安全性的紅細胞凝膠遞釋系統。血液離體后，血漿中的可溶性纖維蛋白原逐漸轉變為不可溶的纖維蛋白，網羅大量紅細胞，導致流動的血液變成凝膠狀態，此過程可用來裝載活性成分形成紅細胞凝膠遞釋系統。紅細胞凝膠不僅制備簡單，有更好的生物安全性和生物相容性，而且凝膠內部受損的紅細胞自身具備參與免疫調控的作用。