[發明專利]一種萘環-氨基嘧啶型化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010085352.7
• 申請日: 2020-02-10
• 公開（公告）號: CN111138370B
• 公開（公告）日: 2021-07-02
• 發明（設計）人: 王廣成;彭知云;王亞靜;鞏仔鵬;李勇軍;馬雪
• 申請（專利權）人: 貴州醫科大學
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42;A61P35/00
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 趙徐平

本發明公開了一種萘環?胺基嘧啶型化合物及其制備方法與應用，屬于新藥化合物制備技術領域。本發明公開的制備方法包括：1?甲氧基萘與取代苯乙酸通過酰化反應制備得到1?(4?甲氧基萘?1?基)?2?取代苯基乙烷?1?酮，再與DMF?DMA反應制得(E)?3?(二甲胺基)?1?(4?甲氧基萘?1?基)?2?取代苯基丙?2?烯?1?酮，最后在與鹽酸胍、碳酸鉀發生關環反應得到如說明書通式(I)所示的萘環?胺基嘧啶型化合物(I)。本發明萘環?胺基嘧啶型化合物具有良好的抑制微管蛋白聚合活性，并能有效抑制人乳腺癌MCF?7細胞的增殖活性，可以作為新型的抗腫瘤藥物研究的先導化合物，適于市場推廣與應用。

技術領域

本發明屬于化合物制備技術領域，具體涉及一種萘環-胺基嘧啶型化合物及其制備方法和在制備微管蛋白抑制劑類抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

微管是由α、β微管蛋白二聚體組成的，是真核細胞骨架的關鍵組成部分。微管參與多種細胞功能，例如細胞形狀的維持、細胞信號傳導、分泌、細胞內轉運和細胞分裂。在真核細胞有絲分裂過程中，微管可以形成紡錘體從而引導染色體分裂到兩個子細胞中。破壞微管的功能可以導致分裂的細胞停滯在G2/M 期，導致細胞發生凋亡。微管蛋白現已成為當前抗腫瘤藥物研究和開發的重要靶點之一。盡管現在已經有紫杉醇類、長春堿類等微管蛋白抑制劑類抗腫瘤藥物成功應用于臨床，但這些已上市藥物存在耐藥、毒性較大、來源困難等問題。因此，研究和開發新型微管蛋白抑制劑類抗腫瘤藥物依然十分重要。

嘧啶是含有兩個氮原子的六元雜環，廣泛存在于活性天然產物和合成化合物中，并且還是人體細胞中DNA和RNA的重要組成部分。研究發現，嘧啶是一種重要的藥物活性官能團，在藥物的研究和開發中具有重要的作用。目前，嘧啶類化合物已發現具有抗炎、抗HIV、抗微生物、神經保護、抗高血壓、抗瘧和抗腫瘤等活性。一些含有嘧啶結構的藥物已經成功應用于臨床，用于治療多種疾病，例如伊馬替尼(Imatinib)、馬西替坦(Macitentan)和色瑞替尼(Ceritinib) 等。此外，萘環也是一個重要的藥效官能團，存在于多種生物活性化合物中。因此，為了研制新型微管蛋白抑制劑類抗腫瘤藥物，我們將萘環和嘧啶結構相連，設計合成了一種新型的萘環-胺基嘧啶型化合物。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的是針對現有技術中存在的問題，提供一種萘環-胺基嘧啶型化合物及其制備方法，以及提供上述萘環-胺基嘧啶型化合物在制備微管蛋白抑制劑類抗腫瘤藥物上的應用。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種萘環-胺基嘧啶型化合物，所述化合物具有如式(I)所示結構：

其中，通式I中的R至少為氫、鹵素、C1～C3烷氧基、C1～C3烷基、硝基、胺基、羥基中的一種。

一種萘環-胺基嘧啶型化合物的制備方法，所述方法具體包括以下步驟：

步驟1：將1-甲氧基萘、取代苯乙酸和三氟乙酸酐加入反應瓶中，再加入三氟乙酸作為溶劑，反應液在室溫下攪拌反應12-24小時，制得1-(4-甲氧基萘-1- 基)-2-取代苯基乙烷-1-酮；

步驟2：將1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮和DMF-DMA混勻，加熱回流反應12-24小時，制得(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮；

步驟3：將(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮、鹽酸胍、碳酸鉀置于反應瓶中，加入乙醇，回流反應24-48小時，制備得到通式 (I)化合物。

優選的，所述步驟1中，1-甲氧基萘、取代苯乙酸與三氟乙酸酐的摩爾比例為(1-2):1:(1-2)。