[發明專利]p38γ在制備胰腺癌預后診斷試劑中的應用

有效

• 申請號: 202010084984.1
• 申請日: 2020-02-10
• 公開（公告）號: CN111206098B
• 公開（公告）日: 2023-02-21
• 發明（設計）人: 王芳;符立梧
• 申請（專利權）人: 中山大學腫瘤防治中心（中山大學附屬腫瘤醫院;中山大學腫瘤研究所）
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/574
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 許飛

本發明公開了p38γ在制備胰腺癌預后診斷試劑中的應用。發明人研究發現胰腺癌患者癌組織中p38γ的表達顯著高于正常組織，其表達水平隨疾病進展逐漸升高，且其高表達與患者不良預后相關。構建胰腺導管腺癌動物模型K?Ras^G12D?p53^R172H?Pdx?Cre(KPC)作為研究的對照組。應用Cre/LoxP技術構建胰腺導管上皮細胞p38γ敲除的胰腺癌動物模型(KPC?p38γ?KO)作為實驗組。發現p38γ敲除可顯著減小腫瘤體積并延長KPC小鼠的生存期。KPC組小鼠的中位生存時間是160天，而截至統計時間大部分KPC?p38γ?KO小鼠仍存活，中位生存時間300天。進一步的實驗結果表明p38γ高表達可促進胰腺癌的侵襲和轉移。因此，p38γ可以很好地確定胰腺癌的風險及預后。

技術領域

本發明涉及一種用于胰腺癌預后的診斷試劑。

背景技術

癌癥嚴重威脅人們的健康，隨著醫學的發展，越來越多的癌癥已經具有了較好的治療效果。在眾多的癌癥中，胰腺癌被稱為“癌中之王”，是一種尚未攻克的癌癥。現有技術中，胰腺癌從預防、診斷、治療到預后效果都不理想。《2015年中國癌癥統計》數據顯示，我國胰腺癌占總體惡性腫瘤發病率和死亡率的第9位和第6位，并且呈快速上升趨勢。約3/4的胰腺癌患者在確診1年后死亡，5年生存率僅為6％，是名副其實的癌中之王。

胰腺癌發病過程不明，其自然病程約為20年，在此過程中，部分正常胰腺細胞，在吸煙、飲酒、炎性反應等環境因素的刺激下，在易感遺傳背景基礎上不斷積累突變等分子事件，并逐步獲得了克服衰老、掠奪營養和無限繁殖的能力，具備了所謂的“干性”，最終導致胰腺癌的發生。其中的少部分關鍵變異作為主要因子，驅動著胰腺細胞經歷“腺泡導管化生”“上皮內瘤變”“上皮間質轉化”“遠隔轉移”等癌變過程中的重要事件。如何有效確定胰腺癌的預后，對于胰腺癌的治療有著非常重要的影響。

p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)通路是MAPK介導信號通路的重要分支，參與到炎癥、細胞生長、細胞分化、細胞周期和細胞死亡等多個生理過程。p38γ(MAPK12)是MAPK家族唯一C-末端有PDZ結合基序(PDZ-bindingmotif，PBM)的分子，可與蛋白的PDZ結構域特異性結合，活化交互作用蛋白，促進腫瘤的生長及侵襲和轉移。p38γ與Ras的轉化有關，一方面K-Ras可上調p38γ的表達，另一方面p38γ與c-Jun/PTPH1的PDZ域結合，上調AP1的活性，促進K-Ras突變結腸癌細胞的增殖和侵襲。還可p38γ還可直接磷酸化Hsp90/S595,DNA Topo Iia/S1542,β-catenin/S605,Tau/T181(S202/T205,S396/S404,S422)等蛋白。p38γ表達亦可誘導腫瘤細胞TNFα、IL-1β和IL6的分泌增加，促進炎癥相關腫瘤的發生。

謝學海,田孝東,馬永簌等(p38α及β亞型對胰腺癌細胞生物學行為的影響[J].中華實驗外科雜志,2019,36(2):261-263.)的研究結果表明p38 4個亞型在7種胰腺癌細胞株中有不同水平表達，其中p38α在7種胰腺癌細胞株中均顯著表達；在ASPC、Colo357和Panc-1細胞株中，p38β表達水平與p38α相當；p38γ在7種胰腺癌細胞株中雖有表達，但水平較低。選擇性抑制p38α后,Mia Paca-2和Panc-1細胞增殖、運動和侵襲能力顯著下降,且裸鼠體內成瘤實驗可見腫瘤體積顯著增加.選擇性抑制p38β后,可以觀察到細胞生長和增殖變慢,但未見運動和侵襲能力的變化.體內成瘤實驗中,Mia Paca-2兩個下調p38β細胞克隆成瘤率分別為18.3％和50.0％,較野生型和空質粒轉染組顯著下降,且腫瘤體積顯著減小(P＜0.05)；Panc-1兩個下調p38β細胞克隆成瘤率為25.0％和12.5％,較野生型和空質粒轉染組顯著下降(P＜0.05)。

現有研究中，p38γ與胰腺癌發生發展及預后的關系尚未明確。