[發明專利]核苷酸磷酰胺酯制劑

在審

• 申請號: 202010084298.4
• 申請日: 2016-03-02
• 公開（公告）號: CN111265540A
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: M·安德松
• 申請（專利權）人: 美迪維爾公司
• 主分類號: A61K31/7072
• 分類號: A61K31/7072;A61K47/10;A61P31/14;A61P1/16
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

具有式I的化合物1是HCV抗病毒前核苷酸，其出乎意料地可溶于乙醇，從而有助于藥物制劑，如吸附的介孔載體或Pouton III或IV型的SEDDS的制備。

本申請是2016年3月2日申請的PCT國際申請PCT/SE2016/050167于2017年9月29日進入中國國家階段的、申請號為201680019914.X且發明名稱為“核苷酸磷酰胺酯制劑”的發明專利申請的分案申請。

領域

本申請涉及用于治療疾病病癥，如丙型肝炎病毒感染、肝纖維化和肝功能受損的方法的蓋侖組合物(galenic composition)。

背景

丙型肝炎病毒(HCV)感染是美國最常見的慢性血源性感染。雖然新感染的數量已經下降，但慢性感染的負擔還很大，疾病控制中心(Centers for Disease Control)估計在美國有390萬(1.8％)感染者。慢性肝病在美國是成年人死亡的第十大主要原因，并且每年造成約25,000人死亡，或約占所有死亡人數的1％。研究表明，40％的慢性肝病與HCV相關，導致每年估計8,000至10,000人死亡。HCV相關的終末期肝病是成年人肝移植最頻發的指征。

慢性丙型肝炎的抗病毒治療在過去十年里發展迅速，在療效方面有顯著改善。然而，即使使用護理標準(SOC)聯合治療，大部分患者都治療失敗，即是無響應者或復發者。目前這些患者沒有有效的治療替代方案。特別是根據肝活檢具有晚期纖維化或肝硬化的患者具有發生晚期肝病的并發癥，包括腹水、黃疸、靜脈曲張出血、腦病和進行性肝功能衰竭的顯著風險，以及明顯升高的肝細胞癌的風險。

慢性HCV感染的高發率對美國慢性肝病的未來負擔具有重要的公共衛生意義。來自國家健康和營養調查研究(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES III)的數據顯示，新的HCV感染率從20世紀60年代末到80年代初大幅度上升，特別是在20至40歲的人群中。據估計，20年或更長的長期HCV感染者的數量從1990年到2015年會翻兩番還多，從75萬增加到超過300萬人。感染30年或40年人數的成比例增加甚至將更大。由于HCV相關的慢性肝病的風險與感染的持續時間有關，感染20年以上的人的肝硬化風險逐漸增加，在1965-1985年之間感染的病人的肝硬化相關的發病率和死亡率可能形成大幅度上升。

HCV是黃病毒科中的包膜的正鏈RNA病毒。單鏈HCV RNA基因組長度約為9500個核苷酸，并且具有編碼約3000個氨基酸的單個大的多蛋白的單個開放閱讀框(ORF)。在感染的細胞中，該多蛋白在多個位點被細胞和病毒蛋白酶切割以產生病毒的結構和非結構(NS)蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NSSB)。

PCT/SE2014/051005特別公開了下式的化合物

及其在抑制HCV復制中的功效。顯而易見的是，化合物1是所謂的前核苷酸(protide)，即在體內，主要在肝細胞中釋放單磷酸核苷的磷酰胺酯前藥。

市售HCV藥物索非布韋

是這樣的前核苷酸的另一個實例。用于口服劑型的前核苷酸的制劑可能是困難的，特別是考慮到核苷骨架的剛性、分子的不同區域之間的親油性和極性的對比以及電子效應，包括化合物1的2’位處的復雜的二鹵素立體中心。特別地并且如所附實施例中顯示的，化合物1的常規的藥學上可接受的溶媒和制劑當暴露于水時傾向于產生不溶性凝膠，例如在口服給藥期間藥物組合物在胃和腸液中的溶解期間必然發生。該凝膠阻止化合物1被胃腸道攝取，從而導致差的藥代動力學。與索非布韋不同，已經證明難以制備結晶形式的化合物1，即化合物1通常作為無定形材料分離。