[發明專利]咪唑并二氮?化合物

有效

• 申請號: 202010083916.3
• 申請日: 2016-06-17
• 公開（公告）號: CN111205292B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發明（設計）人: 川上晉平;今泉智禎;增田直之;國川茂輝;森田真正;鑓水順子
• 申請（專利權）人: 安斯泰來制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 董慶;張佳鑫

本發明提供可用作多巴胺D1受體正向別構調節劑(D1 PAM)的化合物。本發明人對于對多巴胺D1受體具有正向別構調節作用(PAM作用)、能成為認知功能障礙、精神分裂癥陰性癥狀、CIAS、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏癥、抑郁癥、ADHD、或藥物依賴等的預防和/或治療用醫藥組合物的有效成分的化合物進行了研究，確認本發明的咪唑并二氮化合物對多巴胺D1受體具有PAM作用，并完成了本發明。本發明的咪唑并二氮化合物對多巴胺D1受體具有PAM作用，可期待作為認知功能障礙、精神分裂癥陰性癥狀、CIAS、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏癥、抑郁癥、ADHD、或藥物依賴等的預防和/或治療劑。

本申請是國際申請號為PCT/JP2016/068080，國際申請日為2016年6月17日的PCT國際申請進入中國階段后國家申請號為201680034335.2的標題為“咪唑并二氮化合物”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及對多巴胺D1受體具有正向別構調節作用(以下也稱為PAM作用)、可期待作為醫藥組合物、特別是作為認知功能障礙、精神分裂癥陰性癥狀、精神分裂癥認知功能障礙(CIAS)、帕金森氏病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏癥、抑郁癥、注意缺陷多動障礙(ADHD)、或藥物依賴等的預防和/或治療用醫藥組合物的有效成分的咪唑并二氮化合物。

背景技術

多巴胺受體是存在于中樞神經系統中的G蛋白質偶聯受體的一種。多巴胺受體可區分為多巴胺D1類受體家族及多巴胺D2類受體家族。多巴胺受體中的多巴胺D1及D5受體屬于D1類受體家族。此外，多巴胺D2、D3及D4受體屬于多巴胺D2類受體家族。

有報告稱多巴胺D1受體與促進性的G蛋白質即Gs偶聯將腺苷酸環化酶活化，使細胞內的cAMP的產生亢進、促進蛋白激酶A活性而發揮多種機能(《醫學研究評論(MedicinalResearch Reviews)》,2009年,29(2)卷,p.272-294)。

有報告稱，精神分裂癥患者的被稱為前額皮質的前額葉的一部分中多巴胺 D1受體明顯下降，而且該多巴胺D1受體的下降程度與精神分裂癥陰性癥狀的強弱及作為前額葉功能測試的威斯康辛卡片分類測驗的成績相關，由此暗示了前額皮質的多巴胺D1受體的下降對認知功能障礙及精神分裂癥陰性癥狀起到重要的作用(《自然(Nature)》,1997年,385(6617)卷,p.634-636)。

據報告，在抑郁癥患者中，與精神分裂癥患者同樣地存在前額葉的功能障礙(《精神病學研究(Psychiatry Research)》,1999年,89卷,p.171－187)。

有報告稱多巴胺D1受體激動劑在認知功能障礙模型中是有用的(《歐洲神經精神藥理學(European Neuropsychopharmacology)》,2009年,19(6)卷, p.440-450；《精神藥理學(Psychopharmacology)》,2010年,210(3)卷, p.407-418；《分子藥理學(MolecularPharmacology)》,2007年,71(6)卷, p.1598-1609；《紐約科學院年報(Annals of the NewYork Academy of Sciences)》,1996年,777卷,p.427－430)。

也有報告稱多巴胺D1受體與精神分裂癥陰性癥狀有關聯(《美國精神病學雜志(The American Journal of Psychiatry)》,2002年,159(5)卷,p.761-767；《藥物精神病學(Pharmacopsychiatry)》,2006年,39(3)卷,p.115-116)。

因此，可期待將多巴胺D1受體激動劑作為能刺激前額葉的多巴胺D1受體、改善認知功能障礙、精神分裂癥陰性癥狀、CIAS或抑郁癥的藥劑。