[發(fā)明專利]維生素B6用于制備治療白血病的藥物的用途

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010083903.6
• 申請日: 2020-02-10
• 公開（公告）號: CN111184720A
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 晏杰;楊威;陶愛林;劉帥;李運雷
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/4415
• 分類號: A61K31/4415;A61P35/02
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標(biāo)代理有限公司 44202
• 代理人: 劉宇峰

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及維生素B6的新用途。本發(fā)明維生素B6用于制備治療白血病的藥物的用途。本發(fā)明表明，維生素B6可以選擇性引發(fā)白血病細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)白血病患者的原代腫瘤細(xì)胞死亡以及延緩白血病模型小鼠的死亡，充分說明了維生素B6可能用于制備治療白血病的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及維生素B6的新用途，尤其是涉及維生素B6用于制備治療白血病的藥物的用途。

背景技術(shù)

白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。克隆性白血病細(xì)胞因為增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，并浸潤其他非造血組織和器官，同時抑制正常造血功能。根據(jù)白血病的分化程度、自然病程的長短可分為急、慢性白血病。化學(xué)治療是治療白血病的一種主要治療方法。

由于白血病細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥，多數(shù)患者最終復(fù)發(fā)，導(dǎo)致生存率較低，特別是在老年患者和具有高危遺傳特征的患者中(Marcucci et al.,2011)。其次，由于化療藥物的非特異性細(xì)胞毒性，在殺死白血病細(xì)胞的同時，也不加選擇地?fù)p害了正常造血干細(xì)胞和組織細(xì)胞，相關(guān)治療毒性較大。因此，人們致力于尋找具有較低毒性的天然小分子，可以選擇性靶向治療白血病(Siveen K S et al.,2017)。

維生素是一類微量的有機物質(zhì)，在人生長、代謝和發(fā)育過程中發(fā)揮重要的作用，已知許多維生素是酶的輔酶或者輔酶的組成分子。目前，許多研究結(jié)果表明維生素C(Cameronet al.,1979；Fritz et al.,2014；Doskey et al.,2016；Bonuccelliet al.,2017；Marianna et al.,2017；Cimmino et al.,2017；Ngo et al.,2019)和維生素D(Ng et al.,2019)在腫瘤的治療與預(yù)后發(fā)揮著重要的作用，其中也包括血液腫瘤(Fritz et al.,2014；Cimmino et al.,2017)。這些結(jié)果凸顯了維生素在腫瘤治療中具有較大的潛力。維生素B6(Vitamin B6)又稱吡哆素，其包括吡哆醇、吡哆醛及吡哆胺，在體內(nèi)以磷酸酯的形式存在，是一種水溶性維生素，遇光或堿易被破壞，不耐高溫。維生素B6為無色晶體，易溶于水及乙醇，在酸液中穩(wěn)定，在堿液中易破壞，吡哆醇耐熱，吡哆醛和吡哆胺不耐高溫。維生素B6在酵母菌、肝臟、谷粒、肉、魚、蛋、豆類及花生中含量較多。維生素B6為人體內(nèi)某些輔酶的組成成分，參與多種代謝反應(yīng)，尤其是和氨基酸代謝有密切關(guān)系。臨床上應(yīng)用維生素B6制劑防治妊娠嘔吐和放射病嘔吐。不同于維生素D的藥理副作用，維生素B6是水溶性維生素，消化后8小時以內(nèi)會排出體外，維生素B6在腎功能正常時幾乎不產(chǎn)生毒性。目前未見維生素B6在白血病治療方面的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供維生素B6的新用途，具體是維生素B6用于制備治療白血病的藥物的用途。

根據(jù)本發(fā)明所述的用途的進一步特征，所述的藥物包括有效治療劑量的維生素B6，以及藥學(xué)上可接受的載體。

在細(xì)胞水平，本發(fā)明通過實驗結(jié)果表明：維生素B6選擇性對人源和鼠源白血病細(xì)胞THP-1、U937、RAW264.7、Raji、HEL92.1.7和K562具有殺傷作用，而在同等劑量下對MEF、MS-1、HCT-8、HCT-116和HEK293T細(xì)胞沒有作用。

在小鼠體內(nèi)實驗中，本發(fā)明構(gòu)建了THP-1急性髓系白血病模型，320mg/kg的維生素B6明顯減少了小鼠體內(nèi)腫瘤負(fù)荷。

在原代白血病細(xì)胞實驗中，本發(fā)明以維生素B6刺激15例來自白血病患者的原代腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些原代腫瘤細(xì)胞均有一定程度的死亡，而在同等劑量下，對來自健康捐獻者的外周血單核細(xì)胞沒有作用。

綜上所述，維生素B6可以選擇性引發(fā)白血病細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)白血病患者的原代腫瘤細(xì)胞死亡以及延緩白血病模型小鼠的死亡，充分說明了維生素B6可能用于制備治療白血病的藥物。