[發(fā)明專利]一種利用電滲析技術制備硫酸氨基葡萄糖的方法

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• 申請日: 2020-02-09
• 公開（公告）號: CN111285907A
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發(fā)明（設計）人: 史勁松;許正宏;龔勁松;李恒;錢建瑛;張超;丁振中
• 申請（專利權）人: 江南大學;揚州日興生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07H5/06
• 分類號: C07H5/06;C07H1/00;C07H1/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種利用電滲析技術制備氨基葡萄糖硫酸鹽的工藝，是以鹽酸氨基葡萄糖、硫酸鹽為主要原料，利用電滲析裝置進行離子脫除或置換，創(chuàng)新采用選擇性的離子膜，實現(xiàn)氯離子脫除和硫酸根離子的截留，采用雙極膜，在脫除氯離子的同時，生成可供過程使用的稀鹽酸，減少氯氣等危害氣體的釋放。通過電滲析處理，可以進一步通過濃縮、結晶等工藝獲得結晶型高純度的氨基葡萄糖硫酸鹽產(chǎn)品。

發(fā)明領域

本發(fā)明涉及一種采用電滲析技術制備硫酸氨基葡萄糖的方法，屬于化工領域。

技術背景

氨基葡萄糖(2-amino-2-deoxy-D-glucose，GlcN)葡萄糖的2位羥基被氨基取代形成的功能糖，簡稱氨糖，又名葡萄糖胺，通常以N-乙酰基衍生物(如甲殼素)或以N-硫酸酯和N-乙酰-3-O-乳酸醚(胞壁酸)形式存在于微生物、動物來源的多糖和結合多糖中。

硫酸氨基葡萄糖(Glucosamine Sulfate，GS)是氨基葡萄糖的一種重要衍生物，也是動物軟骨基質聚多糖鏈和關節(jié)液聚氨基葡萄糖的正常構成成份，可以刺激軟骨細胞合成生理性聚氨基葡萄糖和蛋白聚糖，刺激滑膜細胞合成透明質酸。藥理學研究還證實，GS還可抑制損傷軟骨的酶，如膠原酶和磷脂酶A2的活性，可以防止損傷組織的超氧化物自由基的生成，抑制溶酶體酶的活性，顯示出一定的抗炎作用。

由于在骨性關節(jié)炎治療和預防方面一直缺乏安全、高效藥物，大多數(shù)甾體類藥物、非甾體類藥物副反應較多，不適合長期服用，因而氨基葡萄糖就成為很多病患首選的治療藥物或輔助治療藥物。硫酸氨基葡萄糖(GS)、鹽酸氨基葡萄糖(GlucosamineHydrochloride，GH)是氨基葡萄糖類藥物的兩種主要原料藥，GH使用更為普遍、工藝相對完善，但GS的腸胃道副作用更低、吸收更快，其藥理作用相對較好。我國最早的GS是從意大利藥企進口，是硫酸氨基葡萄糖與氯化鈉的配位結晶鹽。這種結晶型GS生產(chǎn)工藝十分復雜，并使用了大量溶劑、金屬鈉、濃硫酸等輔助性原料。同時由于受到國際專利技術的約束，包括我國在內的市場上出現(xiàn)了大量混合型GS，主要是使用GH按比例添加氯化鈉、氯化鉀進行簡單固體混合而成，成本低，盡管在藥代性能上也得到一定改善，但藥效學評價方面仍然與結晶型GS存在較大差異(Kucharz E J，Kovalenko V,et al.Areview of glucosamineforknee osteoarthritis:why patented crystalline glucosamine sulfate should bedifferentiated from other glucosamines to maximize clinical outcomes.Curr MedRes Opin，2016，32(6):997-1004.)。

近年來我國的浙江海正藥業(yè)進行了工藝仿制，并通過了一致性評價。受龐大的消費市場吸引，也有很多研發(fā)機構力圖開發(fā)新的工藝路線進行GS的制備，避免原生產(chǎn)技術的缺陷，但仍然成本控制、品質控制以及與現(xiàn)有原料藥的生產(chǎn)體系接軌方面存在諸多問題，簡要總結如下。

1)醇鈉轉化法。將GH加入到甲醇鈉溶液中，劇烈反應后，出去氯化鈉沉淀，再緩慢加入濃硫酸，使pH控制在2～3，并在0℃使用丙酮沉淀，獲得硫酸氨基葡萄糖。其純度可以達到99％以上，但產(chǎn)物容易吸濕，用于制劑不穩(wěn)定。之后，意大利的羅達公司進一步將GS與氯化鈉或氯化鉀制備為復鹽，解決了穩(wěn)定性問題。該法為經(jīng)典工藝，最早見于美國專利，近年來我國有改進型專利技術CN102850412A。

2)堿酸轉化結晶法。先將GH用NaOH等堿性溶液轉化為氨基葡萄糖，再用硫酸調節(jié)pH，經(jīng)濃縮、結晶獲得GH復合鹽。生產(chǎn)工藝簡單、成本低。但由于結晶體系中沒有有效進行雜質分離，產(chǎn)物中容易夾帶GS等物質，要達到原料藥標準，需要進行十分嚴格的工藝控制，此外工藝大量使用酸堿，能耗也較高。國內相關專利如CN104710483A、