[發明專利]FGFR4點突變在預測非小細胞肺癌患者對免疫檢查點抑制劑療法敏感性中的應用

有效

• 申請號: 202010081244.2
• 申請日: 2020-02-06
• 公開（公告）號: CN110923329B
• 公開（公告）日: 2020-05-12
• 發明（設計）人: 張琳;張史鉞
• 申請（專利權）人: 至本醫療科技（上海）有限公司
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 秦冉冉

本發明涉及臨床分子診斷學領域，具體而言，涉及FGFR4點突變在預測非小細胞肺癌患者對免疫檢查點抑制劑療法敏感性，以及預測非小細胞肺癌患者腫瘤突變負荷程度中的應用。該方法有利于簡化檢測內容，降低患者檢測成本，加快檢測報告出具時間，且基因突變狀態的檢測更為可靠。

技術領域

本發明涉及臨床分子診斷學領域，具體而言，涉及FGFR4點突變在預測非小細胞肺癌患者對免疫檢查點抑制劑療法敏感性中的應用。

背景技術

腫瘤免疫治療現已發展得如火如荼，其中免疫檢查點抑制劑（immune checkpointinhibitor, ICI）更是近年腫瘤治療領域的“明星”藥物，已進入非小細胞肺癌一線治療。雖然免疫檢查點抑制劑效果不錯，但整體客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）依然只有20%左右，所以如何精準篩選獲益人群成為臨床醫生迫切需要解決的問題。

PD-L1，TMB（腫瘤突變負荷，tumor mutational burden）以及MSI（微衛星不穩定，microsatellite instability）是三個獲得FDA認可或NCCN指南推薦的免疫治療生物標志物（biomarker），但是這三個生物標志物各有優缺點。PD-L1作為免疫治療biomarker應用最為廣泛，PD-L1 IHC檢測也被FDA獲準作為Pembrolizumab一線用藥的伴隨診斷。但是，多個臨床試驗結果顯示PD-L1表達對免疫治療療效的預測能力并不一致，部分PD-L1陰性患者依然能從免疫治療獲益，且持續緩解時間并不遜于PD-L1陽性患者；TMB同樣是非小細胞肺癌NCCN指南推薦的免疫治療biomarker，但是鑒于不同公司或實驗室對于TMB算法的不同，TMB閾值難以建立共識；MSI已經作為腫瘤關鍵biomarker讓FDA同意基于MSI狀態，而不是組織病理類型，進行用藥治療，但是腫瘤中MSI-H比例太低，臨床推廣有一定局限性。最重要的一點就是現有研究（納入11348例實體瘤）發現，PD-L1陽性、TMB高表達以及MSI-H三者重疊率僅為0.6%，提示任一biomarker單用都會遺漏很多潛在免疫治療獲益人群。所以需要進一步探索免疫治療biomarker。

隨著二代測序在腫瘤精準治療中的開展日益廣泛，特定基因的體細胞突變被發現可能影響腫瘤免疫功能或對免疫治療的響應，即提示特定體細胞突變可能是潛在的免疫治療預測因子。EGFR突變和ALK重排是ICI免疫治療不良預后的潛在預測因子。一項回顧性分析發現，這些患者中只有3.6%對ICI免疫治療有反應，而EGFR野生型和ALK陰性或未知患者的反應率為23.3%。對包括使用PD-(L)1抑制劑治療的3025名晚期非小細胞肺癌（non-smallcell lung cancer, NSCLC）患者的5項試驗進行的薈萃分析發現，在EGFR突變的患者中，與多西他賽相比，總體生存率沒有改善。EGFR突變或ALK重排的肺癌顯示較低的PD-L1和CD8+T細胞浸潤，這可能是ICI免疫治療反應不佳的原因。除了EGFR和ALK的改變TP53和KRAS的協同突變以及同源重組修復和錯配修復(HRR-MMR)或HRR和堿基切除修復(HRR-BER)的DNA損傷反應(DDR)通路中的協同突變被認為是ICI免疫治療療效較好的正向預測因子，而KRAS和STK11的協同突變與ICI免疫治療不良預后有關。但是以上這些基因突變作為biomarker依然不能覆蓋所有潛在免疫治療獲益人群，本領域仍然需要更高效、更準確地鑒定適用于免疫檢查點抑制劑治療的非小細胞肺癌患者的方法和工具。

PD-L1和TMB已被認為是用于選擇對免疫檢查點抑制劑治療敏感的NSCLC患者的2個最常用預測生物標志物。然而，PD-L1檢測由于不同抗PD-(L)1藥物都有各自對應的PD-(L)1檢測抗體和平臺，導致缺乏統一的標準；另外PD-L1的表達具有動態變化的特點，導致PD-L1表達與免疫治療效果之間的關系仍有一些爭議；另一方面，雖然大量隨機對照研究和大樣本真實世界研究都已證實TMB與免疫療效之間的相關性，但是TMB依然只能反映腫瘤突變數量，而不能提示腫瘤微環境的狀態，且TMB檢測對技術平臺要求較高，工作周期較長，成本較高都制約其臨床應用。

發明內容