[發(fā)明專利]一種抗淋巴細(xì)胞激活基因3的抗體及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010075504.5
• 申請(qǐng)日: 2020-01-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111205371B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許景峰;宋麗雪;許茜;吳曉奇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京吉爾麥迪生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07K16/28
• 分類號(hào): C07K16/28;C12N15/13;A61K39/395;A61P35/00;A61P35/02;A61P35/04
• 代理公司: 北京市眾天律師事務(wù)所 11478
• 代理人: 李新軍

本發(fā)明公開(kāi)了一種抗淋巴細(xì)胞激活基因3(LAG?3)的抗體，所述抗體具有獨(dú)特的CDR區(qū)和可變區(qū)序列，與靶抗原LAG?3具有高度特異的結(jié)合活性，能夠有效阻斷LAG?3與MHCII分子以及LAG?3與FGL1分子的結(jié)合。本發(fā)明還提供了所述抗體與抗PD?1抗體的組合物，所述抗體與抗PD?1抗體聯(lián)用在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面顯示出了優(yōu)異的協(xié)同效應(yīng)。本發(fā)明還提供了上述抗體在治療、預(yù)防、診斷腫瘤或/和感染性疾病藥物制備中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開(kāi)了一種抗淋巴細(xì)胞激活基因3(Lymphocyte Activation Gene 3，LAG-3)的單克隆抗體及其制備方法和用途，屬于單抗技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

1990年，Triebel等人發(fā)現(xiàn)在活化的NK和T細(xì)胞膜表面存在一類全新免疫球蛋白超家族分子，并命名為L(zhǎng)ymphocyte-activation gene 3(簡(jiǎn)寫LAG-3；又稱為CD223)分子，即抗淋巴細(xì)胞激活基因3。該分子是由498個(gè)氨基酸組成的I型跨膜蛋白。LAG-3分子的基因定位于人12號(hào)染色體上(20p13.3)，與人CD4分子基因相鄰，同時(shí)二者具有相同的外顯子和內(nèi)含子，且具有較高的結(jié)構(gòu)相似性。

LAG-3分子由胞外區(qū)、跨膜區(qū)以及胞漿區(qū)組成，分子量為70KDa。其中，胞外區(qū)由四個(gè)免疫球蛋白超家族樣結(jié)構(gòu)域組成(D1-D4)。D1屬于V系免疫球蛋白超家族，而D2、D3與D4屬于C系免疫球蛋白超家族。D1區(qū)中含有一個(gè)富含脯氨酸的環(huán)狀結(jié)構(gòu)(約30氨基酸殘基)，與MHCII分子具有特異性結(jié)合。在D1與D3區(qū)域以及D2與D4區(qū)域之間有具有一些重復(fù)的氨基酸序列。與其它免疫抑制分子完全不同，LAG-3胞漿區(qū)不含免疫酪氨酸抑制基序(ITAM)或免疫酪氨酸轉(zhuǎn)換基序(ITSM)。胞漿區(qū)由3部分組成：(1)絲氨酸磷酸化位點(diǎn)(人LAG-3分子含有兩個(gè)絲氨酸，小鼠含有一個(gè)絲氨酸位點(diǎn))，可以作為PKC磷酸化的底物。(2)多個(gè)谷氨酸-脯氨酸重復(fù)單元(EP)。(3)在所有靈長(zhǎng)類動(dòng)物，小鼠，大鼠里具有的保守KIEELE基序。初步研究結(jié)果提示保守KIEELE基序可能與LAG-3下游抑制信號(hào)密切相關(guān)。