[發(fā)明專利]一類呼吸道合胞病毒抑制劑的合成與用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010075139.8
• 申請日: 2020-01-22
• 公開（公告）號: CN113149977A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發(fā)明（設計）人: 彭程;呂遐師;錢夢飛;尹偉;龔超駿;韓健;沈微;李丹彬;鄒罡;袁海卿;鄔征
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州愛科百發(fā)生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A61K31/554;A61P31/12
• 代理公司: 北京林達劉知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發(fā)明提供了一類呼吸道合胞病毒抑制劑的合成與用途，所述抑制劑具備式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或同位素標記物：所述化合物相對于現(xiàn)有的RSV抑制劑，具有活性強、體內(nèi)暴露量更高的優(yōu)點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化合物領(lǐng)域，具體涉及一種四氫苯并[1,4]硫氮雜-1,1-二氧化物類化合物，具體涉及四氫苯并[1,4]硫氮雜-1,1-二氧化物類化合物及含有四氫苯并[1,4]硫氮雜-1,1-二氧化物類化合物的混合物或者組合物，尤其是作為一種用于預防和治療呼吸道合胞病毒感染的四氫苯并[1,4]硫氮雜-1,1-二氧化物類化合物及含有四氫苯并[1,4]硫氮雜-1,1-二氧化物類化合物的混合物或者組合物。

背景技術(shù)

呼吸道合胞病毒(RSV)是屬于肺炎鏈球菌科的包膜病毒。RSV基因組由編碼11種蛋白的10個基因組成：非結(jié)構(gòu)蛋白1和2(NS1和NS2)、核蛋白(N)、磷蛋白(P)、基質(zhì)蛋白(M)、小疏水蛋白(SH)、融合蛋白(F)、附著糖蛋白(G)、大RNA依賴性RNA聚合酶(L)和轉(zhuǎn)錄抗體終止子蛋白(M2-1)和M2-2蛋白。RSV是導致幼兒急性下呼吸道疾病和住院的主要因素。全球范圍內(nèi)，每年RSV導致3380萬5歲以下的兒童患病，其中因急性下呼吸道疾病的340萬患兒需要住院治療(Ramagopal G et al，Clin Diagn Res,2016,10(8):SC05-SC08)。

盡管針對RSV復制、發(fā)病機制和傳播進行了深入的研究，但至今仍沒有疫苗批準上市。批準用于預防和治療的藥物是帕利珠單抗和利巴韋林，臨床推薦使用這兩種藥物用于RSV感染的高風險患者，但其效果存在爭議(Glick A F et al,Hosp Pediatr,2017,7(5):271-278)。

目前已有多種RSV的小分子抑制劑被報道，依照藥物同病毒及宿主相互作用機制的不同，這些抑制劑可以分為RSV病毒顆粒失活劑、RSV復制/蛋白質(zhì)合成抑制劑、RSV細胞結(jié)合抑制劑、RSV入侵細胞抑制劑和細胞凋亡的宿主細胞調(diào)節(jié)劑等。這些抗病毒藥物處于不同的臨床研究階段(Villenave R et al,J Virol,2015,89(24):12309-12318)。例如，Alios的核酸類似物ALS-8176，可終止RNA鏈合成，抑制L蛋白聚合，并且可以降低85％以上志愿者的呼吸道合胞病毒載量；Gilead的RSV融合抑制劑GS-5806口服治療可以降低病毒載量、黏液質(zhì)量，并降低癥狀評分等。專利WO2013020993報道了一類RSV抑制劑，其中代表性的化合物實施例61-1可以通過阻斷病毒進入和細胞融合，從而抑制RSV的復制。

雖然不同作用機制的幾種抑制RSV復制的藥物和單克隆抗體已經(jīng)取得實質(zhì)性進展，但現(xiàn)在臨床使用的兩種抗病毒藥物仍不足以預防和治療RSV感染，也沒有任何小分子藥物被批準上市，并且現(xiàn)有的處于臨床階段的藥物抑制RSV復制的活性不強，體內(nèi)暴露量不高。因此RSV的市場前景廣闊，具有巨大的治療空間，仍需要開發(fā)新的活性強、體內(nèi)暴露量高的RSV抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明要解決的問題

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種活性強、體內(nèi)暴露量高的RSV抑制劑。

用于解決問題的方案

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：

一種具備式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或同位素標記物：