[發明專利]一種調控細胞膜受體的多肽組合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010074814.5
• 申請日: 2020-01-22
• 公開（公告）號: CN111234034B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 王浩;穆合塔爾江·馬木提;王羿;安紅維;王杰
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供一種調控細胞膜受體的多肽組合物及其制備方法和應用。所述多肽組合物包括靶向片段和組裝驅動片段；所述靶向片段包括通過化學鍵相連的靶向單元和反應基團I，所述靶向單元的受體為細胞膜受體；所述組裝驅動片段包括通過化學鍵依次相連的反應基團II、組裝單元和信號分子。本發明采用生物相容性良好的多肽作為調控受體的媒介，多肽組合物按兩段化設計并分別設計為修飾有點擊反應基團的靶向片段和組裝驅動片段，靶向片段能夠特異性的結合到目標受體，并通過點擊反應實現與組裝驅動片段的偶聯，同時在細胞膜上組裝成纖維，實現所述細胞膜受體的寡聚化，完成對受體的精準調控。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種調控細胞膜受體的多肽組合物及其制備方法和應用。

背景技術

從DNA的轉錄到蛋白的翻譯，從細胞的信號轉導到亞細胞器的構建，生物分子的組裝在細胞內的很多生物過程都起到關鍵性的作用。多肽作為一種重要的生物分子同樣具備一定的組裝能力，與其他的生物分子相比，多肽由于其較小的分子尺寸、殘基極性、親疏水性等特點，能夠在氫鍵、親疏水相互作用等多種非共價相互作用的驅動下發生組裝，因此成為構建超分子結構的首選單元。

生物體通過細胞之間的信號轉導實現其功能的調控。根據受體在細胞中的位置，將其分為細胞表面受體和細胞內受體兩大類。受體本身至少含有兩個活性部位：一個是識別并結合配體的活性部位；另一個是負責產生應答反應的功能活性部位，這一部位只有在與配體結合形成二元復合物并變構后才能產生應答反應，由此啟動一系列的生化反應，最終導致靶細胞產生生物效應。

細胞膜受體大多數配體信號分子是親水性的生物大分子，如細胞因子，蛋白質多肽類激素、水溶性激素、前列腺素、親水性神經遞質等，由于不能通透靶細胞膜進入胞內，因此，這類配體信號分子的受體是定位于靶細胞膜上。細胞膜受體作為激活細胞信號通路的開關，其與信號分子的結合會誘導受體的構象、排列方式以及分布等發生變化，使其在細胞膜上組裝成納米到微米級的聚集體，進一步促進下游信號通路的激活。細胞膜受體發生寡聚化的固有特性使得通過人工調控細胞膜受體發生寡聚化來控制細胞行為成為可能。

CN101063657A公開了一種篩選配體與細胞膜受體結合的方法和系統。所述檢測配體與細胞膜受體結合的方法，包括用染料和配體孵育細胞和檢測細胞中含染料的內吞囊泡。篩選與細胞膜受體結合的配體的系統包括自動液體控制裝置、x-y控制載物平臺、單個細胞的內吞囊泡成像的顯微鏡裝置、自動分析FM亮點(內吞囊泡)軟件以及控制x-y載物平臺和顯微鏡移動的控制裝置。此發明利用高通量篩選得到能夠作用于G蛋白偶聯受體(Gprotein-coupled receptors，GPCRs)的配體，進而實現對G蛋白偶聯受體進行調控。

目前，調控細胞膜受體的方式局限于通過模擬配體誘導的受體寡聚化，將光、電、磁等外部的物理刺激通過載體轉化成細胞膜受體的機械力，來實現受體的調控。但是，由于刺激源的物理特性、載體的免疫原性以及生物相容性等使得其在活體上的應用受到一定的限制。

因此，發展一種安全、高效、簡便且智能化調控細胞膜受體的方式是本領域的一大挑戰。

發明內容

鑒于現有技術中存在的問題，本發明設計了一種多肽組合物，通過化學反應介導多肽組合物發生原位自組裝并誘導細胞膜受體寡聚化進行受體調控。其中多肽組合物包括有靶向功能的多肽片段和有組裝功能的多肽片段，兩個多肽片段上分別修飾點擊反應基團使其在靶向到細胞表面受體后發生點擊反應，并在細胞膜上組裝并誘導細胞表面受體發生寡聚化，通過激活相應的信號通路，實現調控自身的功能。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供一種多肽組合物，所述多肽組合物包括靶向片段和組裝驅動片段；所述靶向片段包括通過化學鍵相連的靶向單元和反應基團I，所述靶向單元的受體為細胞膜受體；所述組裝驅動片段包括通過化學鍵相連依次相連的反應基團II、組裝單元和信號分子。