[發(fā)明專利]吡咯并嘧啶衍生物及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010074393.6
• 申請日: 2020-01-22
• 公開（公告）號: CN111518101B
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發(fā)明（設計）人: 張學軍;葉大炳;李莉娥;沈潔;丁肖華;孫紅娜;劉哲;臧楊;魏用剛
• 申請（專利權）人: 武漢人福創(chuàng)新藥物研發(fā)中心有限公司;人福醫(yī)藥集團股份公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P13/12;A61P3/10;A61P1/16;A61P29/00;A61P37/06;A61P11/00;A61P9/00;A61P25/28;A61P17/00;A61P25/04;A61P19/02
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 肖陽

本發(fā)明提出了一種有效抑制ATX的新化合物，其為式I所示化合物，或者式I所示化合物的互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、鹽或前藥：其中：R¹和R²分別獨立地選自?H或者?CH₃，前提是，R¹和R²不同時為?H或者不同時為?CH₃。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，具體地，本發(fā)明涉及吡咯并嘧啶衍生物，更具體地，本發(fā)明涉及吡咯并嘧啶衍生物及其制備方法，以及其在制備藥物中的用途。

背景技術

自分泌運動因子(Autotaxin，縮寫為ATX)是一種分泌型糖蛋白，具有磷酸二酯酶(PDE)活性，是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一員，因此也稱作ENPP2。ATX還具有溶血磷脂酶D(LysoPLD)活性，能夠將溶血磷脂酰膽堿(LPC)水解為具有生物活性的溶血磷脂酸(LPA)。LPA是影響許多生物和生物化學過程的細胞內脂質介質。

研究表明，在病理條件下，抑制ATX可降低LPA水平，從而為未滿足的臨床需求提供治療效益，包括癌癥、淋巴細胞歸巢、慢性炎癥、神經性疼痛、纖維化、血栓形成、膽汁淤積性瘙癢，或通過LPA水平升高和/或ATX激活而誘導、介導和/或傳播的纖維化疾病。

在各種炎癥性病癥中觀察到ATX-LPA信號傳導途徑的上調。例如，LPA的促炎作用包括肥大細胞脫顆粒、平滑肌細胞收縮和細胞因子從樹突細胞中釋放。作為其在炎癥中的一般作用的表現，在小鼠角叉菜膠氣囊模型(該模型用于開發(fā)抗炎藥，包括用于關節(jié)炎的環(huán)氧化酶抑制劑)中觀察到ATX-LPA信號傳導途徑的上調(Hidenobu Kanda,Rebecca Newton,Russell Klein et al..Autotaxin,an ectoenzyme that produces lysophosphatidicacid,promotes the entry of lymphocytes into secondary lymphoid organs[J]Nature Immunology.2008,9(4):415-423.)。此外，已觀察到在使用ATX抑制劑的大鼠角叉菜膠氣囊模型中血漿和氣囊中LPA減少，證實在炎癥期間ATX作為LPA主要來源的作用。作為在炎癥性疾病中的另一種一般性的作用，已經證實LPA與淋巴細胞遷移趨化因子之間存在“協(xié)同作用”。在慢性炎癥部位發(fā)現ATX高表達。已經證實靜脈內注射酶失活的ATX抑制了T-細胞歸巢至淋巴組織，可能是通過與內源性ATX競爭并且發(fā)揮顯性負效應來實現。在一些情況中，ATX有利于淋巴細胞進入淋巴樣器官。因此，ATX抑制劑可以阻斷淋巴細胞遷移入次級淋巴樣器官并且在自身免疫疾病中具有有益性。

在類風濕性關節(jié)炎中，證實ATX在來自類風濕性關節(jié)炎(RA)患者的滑膜纖維母細胞中的表達增加，并且消除間質細胞(包括滑膜纖維母細胞)中的ATX表達導致類風濕性關節(jié)炎小鼠模型中的癥狀減弱。照此，充分地確立了自分泌運動因子在類風濕性關節(jié)炎中的作用。

LPA還可以通過其同源受體之一LPA₁上調疼痛相關蛋白質，ATX介導的LPA生物合成的靶向抑制可提供預防神經損傷引起的神經性疼痛的機制，如骨關節(jié)炎相關的疼痛。已經觀察到，自分泌運動因子抑制劑減少LPA和PGE2并且還減輕了炎性痛。還有研究表明，ATX介導的LPA生物合成的靶向抑制可能是預防神經損傷引起的神經性疼痛的新機制。

在炎癥消退和組織損傷修復之后，組織通常恢復至其最初的狀態(tài)。過度的不受控制的組織修復會導致通常所稱纖維變性的情形。纖維變性的特征在于細胞外基質成分的過度沉積和成纖維細胞的過度生長。纖維變性可發(fā)生于所有組織，但是在經常受到化學和生物損傷的器官包括肺、皮膚、消化道、腎和肝中尤其普遍。纖維變性常常嚴重危害器官的正常功能。