[發明專利]一類水飛薊賓衍生物的合成方法和抗氧化、抗衰老應用

在審

• 申請號: 202010071261.8
• 申請日: 2020-01-21
• 公開（公告）號: CN111285857A
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發明（設計）人: 馬大友;劉蘇友;董祎婧;龐晨緒;李灼陽;彭光穎;馬正英
• 申請（專利權）人: 中南大學;長沙市嘉麗美生物科技有限公司
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;A61P39/06;A61P1/16;A61P17/18;A61P35/00;A61P9/10;A61P3/10;A61P27/12;A61P9/00;A61P25/28;A61P19/02
• 代理公司: 廣州市紅荔專利代理有限公司 44214
• 代理人: 胡昌國

一類水飛薊賓衍生物的合成方法和抗氧化、抗衰老應用，所述該水飛薊賓衍生物的結構如式(I)所示，式中n取自然數1?6。通過水飛薊賓和嗎啉?N?烷基溴化物在堿性條件下的選擇性親核取代反應，僅一步反應即可獲得上述7?(嗎啉?N?烷基)氧?2,3?脫氫水飛薊賓衍生物。本發明化合物與水飛薊賓相比，毒性更小，抗氧化能力更強，且延長果蠅壽命的效果更顯著，具有抗衰老方面的應用價值，和氯化氫等酸成鹽而具有良好的水溶性。從活性和成藥性來看，本發明具有很好的抗氧化、抗衰老的開發和應用價值。

技術領域

本發明涉及一類水飛薊賓衍生物的合成方法及抗氧化、抗衰老用途。

背景技術

水飛薊素為菊科草本植物水飛薊的果實或種子中分離得到的一類黃酮木脂素類化合物, 主要由水飛薊賓(化合物1)、異水飛薊賓、水飛薊寧等7種化合物組成。在水飛薊素中，水飛薊賓含量最高，占比50-70％，是主要活性成分。水飛薊賓及其氧化產物2，3-脫氫水飛薊賓(化合物2)有廣泛的生物活性，如清除活性氧、抗脂質過氧化、預防和治療心血管疾病、抗腫瘤等，目前水飛薊賓臨床主要用于護肝藥。

但水飛薊賓及其氧化產物水溶性差，而且有一定的細胞毒性，致使它在食品和藥品領域中的應用受到極大的限制。我們研究設計合成了一種7位接有氨基側鏈的2,3-脫氫水飛薊賓衍生物，這些衍生物中多個化合物相比水飛薊賓有更好的抗腫瘤活性(專利號：201210179444.7一種2,3-脫氫水飛薊賓衍生物及其制備方法和用途)。

水飛薊賓(1)、2，3-脫氫水飛薊賓(2)及7-(嗎啉-N-烷基)氧-2,3-脫氫水飛薊賓衍生物(3-5)

進一步研究中我們發現上述這些2,3-脫氫水飛薊賓衍生物中含有7-嗎啉-N-烷氧基側鏈的化合物(如化合物3-5)相比水飛薊賓具有更低的細胞毒性、更強的抗氧化活性，并顯示了較水飛薊賓更好的延長果蠅壽命的作用。我們還發現通過水飛薊賓和嗎啉-N-烷基溴化物在堿性條件下的選擇性親核取代反應，僅一步反應即可獲得上述7-(嗎啉-N-烷基)氧-2,3- 脫氫水飛薊賓衍生物，比文獻報道的方法操作更簡單、產率更高。

如表1所示，細胞增殖實驗研究顯示相對于水飛薊賓(化合物1)及其氧化產物2,3-脫氫水飛薊賓(化合物2)，上述7-(嗎啉-N-烷基)氧-2,3-脫氫水飛薊賓衍生物(化合物 3-5)對人臍靜脈內皮細胞具有更低的毒性，并且對活性自由基DPPH有更強的清除能力。

上述化合物3-5在100μM化合物存在下，人臍靜脈內皮細胞存活百分率與它們對DPPH自由基的半數清除濃度(EC₅₀)的比值較高，如化合物3在100μM濃度下人臍靜脈內皮細胞存活百分率與對DPPH自由基的半數清除濃度(EC₅₀)的比值分別是水飛薊賓(化合物1) 及其氧化產物2,3-脫氫水飛薊賓(化合物2)的7.18倍和31.6倍，說明用于抗氧化7-(嗎啉-N-烷基)氧-2,3-脫氫水飛薊賓衍生物比水飛薊賓及其氧化產物2,3-脫氫水飛薊賓更加安全有效。

表1.化合物在100μM濃度下人臍靜脈內皮細胞存活百分率和化合物對DPPH自由基的清除能力(EC₅₀，μM，EC₅₀指達到半數自由基DPPH清除的化合物濃度)及兩者的比值