[發明專利]丙炔胺類衍生物在制藥中的應用

有效

• 申請號: 202010071179.5
• 申請日: 2020-01-21
• 公開（公告）號: CN111228252B
• 公開（公告）日: 2022-11-29
• 發明（設計）人: 謝賽賽;劉婧;唐衛中;蔣能;張志鵬;湯春麗
• 申請（專利權）人: 江西中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/343
• 分類號: A61K31/343;A61K31/353;A61K31/138;A61P25/28;A61P27/06;A61P21/04;C07C217/16;C07D311/22;C07D307/83;A23L33/10
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發明公開了一類丙炔胺類衍生物在制藥中的應用。申請人的試驗表明，該類衍生物能選擇性的抑制MAO?B且活性顯著，可用于制備MAO?B抑制劑以及預防和/或治療AD病等相關神經退行性疾病的藥物。其中所述的丙炔胺類衍生物為具有下述式(I)所示結構的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中：n＝1～10；R表示下述式(A)～(E)所示結構中的任意一種：在式(A)～(E)所示結構中，R₁表示任意位置取代的H、F、Cl、Br、OH、OCH₃、NO₂、CH₃、CF₃、COCH₃、COOCH₃或CH₂OH，或者是C₂～C₅直連或支鏈烷烴；X表示O、N、S或C。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及丙炔胺類衍生物在制藥中的應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又稱老年癡呆，是一種臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性衰退并伴有各種神經精神癥狀和行為障礙的神經退行性疾病。目前治療AD的藥物有限，開發新型有效的AD治療藥物具有重要的意義。

單胺氧化酶(Monoamine oxidase,MAO)是一種位于線粒體外膜的黃素蛋白酶。它能催化氧化生物體內的各種胺類物質最終生成相應的醛和過氧化氫。根據對底物和抑制劑的敏感性，單胺氧化酶分為A和B兩種亞型。已有的研究發現，MAO-B在AD患者大腦中顯著增加，增高的MAO-B水平，增加了對腦內胺類神經遞質的催化，生成大量過氧化氫，從而誘導氧化應激(Oxidative stress,OS)導致一系列AD相關病理事件的發生。除此之外，MAO-B還可以通過多種途徑影響AD的病理過程：(1)MAO-B直接調控γ-分泌酶和β-分泌酶的生成進而促進淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein,APP)的分解生成Aβ；(2)激活的MAO-B可以破壞膽堿能神經元造成膽堿能神經系統紊亂；(3)MAO-B能促進tau蛋白的異常磷酸化，促進神經元纖維纏結的形成(NFTs)；(4)MAO-B水解過量的胺類神經遞質導致腦內其它神經遞質的再分布。

臨床上，一些MAO-B選擇性抑制劑的應用在一定程度上能緩解AD患者的認知癥狀。如司來吉蘭(Selegiline)可以提高中重度AD患者的認知能力，拉扎貝胺(Lazabemide)則在II期臨床試驗中對比安慰劑組可以降低20-40％的認知下降。因此，開發新型有效的選擇性MAO-B抑制劑成為AD治療的有效途徑。但目前尚未發現有丙炔胺類衍生物及其合成方法以及將其應用于治療AD方面的相關報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一系列結構新穎的丙炔胺類衍生物在制藥中的應用。

本發明涉及丙炔胺類衍生物在制藥中的多種應用，其中所述的丙炔胺類衍生物為具有下述式(I)所示結構的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

n＝1～10；

R表示下述式(A)～(E)所示結構中的任意一種：

上述式(A)～(E)所示結構中，R₁表示任意位置取代的H、F、Cl、Br、OH、OCH₃、NO₂、CH₃、CF₃、COCH₃、COOCH₃或CH₂OH，或者是C₂～C₅直連或支鏈烷烴；X表示O、N、S或C。

為方便描述，在本申請說明書的以下內容中出現的“丙炔胺類衍生物”可以理解為上述對R、R₁和n進行限定的式(I)所示結構的化合物的簡稱。