[發(fā)明專利]取代氨基丙酸酯類化合物在治療2019-nCoV感染中的應(yīng)用在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010071087.7 | 申請日: | 2020-01-21 |
| 公開(公告)號: | CN111265532A | 公開(公告)日: | 2020-06-12 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人: | 鐘武;肖庚富;胡志紅;曹瑞源;王曼麗;張磊砢;李薇;李月香;趙磊;樊士勇;李松 | 申請(專利權(quán))人: | 中國人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院 |
| 主分類號: | A61K31/675 | 分類號: | A61K31/675;A61P31/14;A61P11/00;C07F9/6561 |
| 代理公司: | 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038 | 代理人: | 蘇紅梅 |
| 地址: | 100850*** | 國省代碼: | 北京;11 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關(guān)鍵詞: | 取代 氨基 丙酸 化合物 治療 2019 ncov 感染 中的 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明涉及式I所示取代氨基丙酸酯類化合物,及其藥物上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物,及含有此化合物的藥物組合物,用于治療2019新型冠狀病毒(2019?nCoV)引起的感染。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及下面式I所示的取代氨基丙酸酯類化合物,其幾何異構(gòu) 體或其藥物上可接受的鹽和/或兩者溶劑化物和/或兩者水合物,及含上述 化合物的藥物組合物,用于治療2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染方 面的用途。
背景技術(shù)
取代氨基丙酸酯類化合物(式I化合物),化學(xué)名為2-乙基丁基(2S) -2-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羥氧環(huán)烷-2-基]甲氧基苯氧磷酰基]氨基]丙酸酯(2-ethylbutyl (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cya no-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propan oate),又名Remdesivir,是一種病毒RNA聚合酶抑制劑,其體內(nèi)活性 形式為母體藥物的核苷三磷酸酸(NTP)。該藥化合物目前已完成臨床 治療埃博拉病毒感染的III期臨床試驗(yàn),對埃博拉病毒感染顯示出良好的 治療效果。
Remdesivir在基于細(xì)胞的測定中表現(xiàn)出針對EBOV和其它絲狀病毒 的多種變體的抗病毒活性。在埃博拉病毒感染的恒河猴模型中,即使在 病毒暴露后三天開始治療(在六只處理的動物中的兩只中檢測到全身病 毒RNA),每天靜脈內(nèi)施用10mg/kg的GS-5734,持續(xù)給藥12天,可非 常明顯的抑制EBOV的復(fù)制,100%的保護(hù)EBOV感染的動物免受于死亡, 并改善臨床疾病征象和病理生理標(biāo)志物。除了埃博拉病毒外,GS-5734 還具有廣譜的抗病毒活性,比如尼帕病毒(Nipah virus)、中東呼吸綜 合癥冠狀病毒(MERS-CoV)、馬爾堡病毒(Marburg virus)等。
2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)是以前從未在人類中發(fā)現(xiàn)的冠狀病 毒新毒株。2019新型冠狀病毒感染的癥狀主要以肺炎為主,依據(jù)病情的輕 重程度可分為單純性感染、輕癥肺炎、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥、 膿毒癥、膿毒癥休克等。單純性感染的患者可能有非特異性癥狀,例如 發(fā)熱、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、頭痛、肌肉疼痛或不適,老年人和免疫抑制著可能會出現(xiàn)非典型癥狀。輕癥肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困 難+呼吸急促為主。重癥肺炎可見于青少年、成人或兒童,主要癥狀為呼 吸頻率增加,嚴(yán)重的呼吸衰竭或呼吸困難,中心型發(fā)紺、嗜睡、意識不 清或驚厥、抽氣等。急性呼吸窘迫綜合癥的肺部影像為雙側(cè)磨玻璃影, 但不能完全由積液、大葉滲出或者肺不張或者肺部塊影解釋,以肺水腫 為主要癥狀。膿毒癥患者往往有致命的器官功能障礙,膿毒性休克是最 為危重的患者,死亡可能性較高。目前,針對新型冠狀病毒感染,臨床 上以支持治療為主,無抗病毒藥物可用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是發(fā)現(xiàn)對2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)有抗病毒活 性的藥物,可用于其感染引起相關(guān)疾病的救治。本發(fā)明通過創(chuàng)造性的研 究發(fā)現(xiàn)式(I)化合物具有抑制2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)復(fù)制方 面的功能,在治療2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)引起的疾病方面具 有很好的治療效果。
本發(fā)明提供具有式I結(jié)構(gòu)的化合物,其幾何異構(gòu)體,及其藥物上可接 受的鹽和/或其溶劑化物或其水合物:
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