[發(fā)明專利]取代氨基丙酸酯類化合物在治療2019-nCoV感染中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010071087.7
• 申請日: 2020-01-21
• 公開（公告）號: CN111265532A
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘武;肖庚富;胡志紅;曹瑞源;王曼麗;張磊砢;李薇;李月香;趙磊;樊士勇;李松
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61P31/14;A61P11/00;C07F9/6561
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 蘇紅梅

本發(fā)明涉及式I所示取代氨基丙酸酯類化合物，及其藥物上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，及含有此化合物的藥物組合物，用于治療2019新型冠狀病毒(2019?nCoV)引起的感染。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及下面式I所示的取代氨基丙酸酯類化合物，其幾何異構(gòu) 體或其藥物上可接受的鹽和/或兩者溶劑化物和/或兩者水合物，及含上述 化合物的藥物組合物，用于治療2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染方 面的用途。

背景技術(shù)

取代氨基丙酸酯類化合物(式I化合物),化學(xué)名為2-乙基丁基(2S) -2-[[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羥氧環(huán)烷-2-基]甲氧基苯氧磷酰基]氨基]丙酸酯(2-ethylbutyl (2S)-2-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cya no-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propan oate)，又名Remdesivir，是一種病毒RNA聚合酶抑制劑，其體內(nèi)活性 形式為母體藥物的核苷三磷酸酸(NTP)。該藥化合物目前已完成臨床 治療埃博拉病毒感染的III期臨床試驗(yàn)，對埃博拉病毒感染顯示出良好的 治療效果。

Remdesivir在基于細(xì)胞的測定中表現(xiàn)出針對EBOV和其它絲狀病毒 的多種變體的抗病毒活性。在埃博拉病毒感染的恒河猴模型中，即使在 病毒暴露后三天開始治療(在六只處理的動物中的兩只中檢測到全身病 毒RNA)，每天靜脈內(nèi)施用10mg/kg的GS-5734，持續(xù)給藥12天，可非 常明顯的抑制EBOV的復(fù)制，100％的保護(hù)EBOV感染的動物免受于死亡， 并改善臨床疾病征象和病理生理標(biāo)志物。除了埃博拉病毒外，GS-5734 還具有廣譜的抗病毒活性，比如尼帕病毒(Nipah virus)、中東呼吸綜 合癥冠狀病毒(MERS-CoV)、馬爾堡病毒(Marburg virus)等。

2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)是以前從未在人類中發(fā)現(xiàn)的冠狀病 毒新毒株。2019新型冠狀病毒感染的癥狀主要以肺炎為主，依據(jù)病情的輕 重程度可分為單純性感染、輕癥肺炎、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥、 膿毒癥、膿毒癥休克等。單純性感染的患者可能有非特異性癥狀，例如 發(fā)熱、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、頭痛、肌肉疼痛或不適，老年人和免疫抑制著可能會出現(xiàn)非典型癥狀。輕癥肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困 難+呼吸急促為主。重癥肺炎可見于青少年、成人或兒童，主要癥狀為呼 吸頻率增加，嚴(yán)重的呼吸衰竭或呼吸困難，中心型發(fā)紺、嗜睡、意識不 清或驚厥、抽氣等。急性呼吸窘迫綜合癥的肺部影像為雙側(cè)磨玻璃影， 但不能完全由積液、大葉滲出或者肺不張或者肺部塊影解釋，以肺水腫 為主要癥狀。膿毒癥患者往往有致命的器官功能障礙，膿毒性休克是最 為危重的患者，死亡可能性較高。目前，針對新型冠狀病毒感染，臨床 上以支持治療為主，無抗病毒藥物可用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是發(fā)現(xiàn)對2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)有抗病毒活 性的藥物，可用于其感染引起相關(guān)疾病的救治。本發(fā)明通過創(chuàng)造性的研 究發(fā)現(xiàn)式(I)化合物具有抑制2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)復(fù)制方 面的功能，在治療2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)引起的疾病方面具 有很好的治療效果。

本發(fā)明提供具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，其幾何異構(gòu)體，及其藥物上可接 受的鹽和/或其溶劑化物或其水合物: