[發(fā)明專利]法匹拉韋在治療冠狀病毒感染方面的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010070142.0
• 申請(qǐng)日: 2020-01-21
• 公開（公告）號(hào): CN111265528A
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘武;曹誠(chéng);曹瑞源;高婷;肖庚富;胡志紅;王曼麗;張磊砢;李松
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院
• 主分類號(hào): A61K31/4965
• 分類號(hào): A61K31/4965;A61P31/14;A61P11/00
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 蘇紅梅

本發(fā)明涉及式I所示法匹拉韋類化合物，及其藥物上可接受的鹽和/或其溶劑化物和/或其水合物，及含有此化合物的藥物組合物，用于治療冠狀病毒的感染。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及下面式I所示化合物法匹拉韋，其幾何異構(gòu)體及其藥物上可接 受的鹽和/或兩者溶劑化物和/或兩者水合物，及含上述化合物的藥物組合物， 用于治療冠狀病毒特別是SARS和2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染方面 的用途。

背景技術(shù)

法匹拉韋(式I化合物),化學(xué)名為6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺，是一種核 苷類似物的藥物，是一種病毒RNA聚合酶抑制劑。該類藥物是一種廣譜抗病 毒藥物，目前已在日本被批準(zhǔn)作為抗流感藥物上市。

法匹拉韋對(duì)絲狀病毒科、布尼亞病毒科、沙粒病毒科、披膜病毒科等烈 性RNA病毒科成員以及正黏病毒科、副黏病毒科、小RNA病毒科、黃病毒科 等其他RNA病毒科成員在體外及體內(nèi)均具有良好的抑制效果，但是對(duì)冠狀病 毒的活性未見報(bào)道。法匹拉韋在進(jìn)入細(xì)胞后能夠被轉(zhuǎn)化為三磷酸活性形式， 在病毒RNA的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制時(shí)摻入RNA鏈，非特異性終止病毒RNA鏈的延伸， 進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗病毒作用。

有研究報(bào)道，T-705在vero E6細(xì)胞系上能夠有效抑制病毒感染后上清中的 病毒滴度，對(duì)EBOV扎伊爾型的半數(shù)抑制濃度(IC50)為67μmol/L。利用I型 干擾素受體缺陷的IFNAR-/-C57BL/6小鼠模型進(jìn)行體內(nèi)藥效學(xué)研究結(jié)果顯示， 在安慰劑組100％死亡的攻毒劑量下，以300mg/kg/d的給藥劑量從第6天開始給 藥至第13天，保護(hù)率為100％，與此同時(shí)，體質(zhì)量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶 和病毒血癥等參數(shù)也有明顯改善。英國(guó)防衛(wèi)科學(xué)與技術(shù)實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)研究結(jié) 果顯示，法匹拉韋在1.95g/L的高濃度時(shí)對(duì)Vero C1008細(xì)胞無細(xì)胞毒性，當(dāng)藥 物濃度在62.5mg/L以上時(shí)，可以完全抑制EBOV扎伊爾型對(duì)細(xì)胞的CPE作用。 在I型、II型干擾素同時(shí)缺陷的A129小鼠模型中，以安慰劑組100％死亡的劑量 對(duì)小鼠進(jìn)行攻毒，攻毒之后1h立即以300mg/kg/d(2次/d，每次150mg/kg) 的給藥劑量進(jìn)行灌胃給藥，連續(xù)給藥14d，能夠保護(hù)100％的小鼠免于死亡， 且給藥組的小鼠體質(zhì)量具有顯著改善。

2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)是以前從未在人類中發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒新 毒株。2019新型冠狀病毒感染的癥狀主要以肺炎為主，依據(jù)病情的輕重程度 可分為單純性感染、輕癥肺炎、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥、膿毒癥、 膿毒癥休克等。單純性感染的患者可能有非特異性癥狀，例如發(fā)熱、咳嗽、 咽痛、鼻塞、乏力、頭痛、肌肉疼痛或不適，老年人和免疫抑制者可能會(huì)出 現(xiàn)非典型癥狀。輕癥肺炎的患者主要以咳嗽、呼吸困難+呼吸急促為主。重癥 肺炎可見于青少年、成人或兒童，主要癥狀為呼吸頻率增加，嚴(yán)重的呼吸衰 竭或呼吸困難，中心型發(fā)紺、嗜睡、意識(shí)不清或驚厥、抽氣等。急性呼吸窘 迫綜合癥的肺部影像為雙側(cè)磨玻璃影，但不能完全由積液、大葉滲出或者肺 不張或者肺部塊影解釋，以肺水腫為主要癥狀。膿毒癥患者往往有致命的器 官功能障礙，膿毒性休克是最為危重的患者，死亡可能性較高。目前，針對(duì) 新型冠狀病毒感染，臨床上以支持治療為主，無特異抗病毒藥物可用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是發(fā)現(xiàn)對(duì)冠狀病毒特別是SARS和2019新型冠狀病毒 (2019-nCoV)有抗病毒活性的藥物，可用于其感染引起相關(guān)疾病如單純性感 染如發(fā)熱、咳嗽和咽痛等、肺炎、急性或嚴(yán)重急性呼吸道感染、低氧性呼吸 衰竭及急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥和膿毒性休克等的救治。本發(fā)明通過創(chuàng) 造性的研究發(fā)現(xiàn)式I所示化合物法匹拉韋，具有抑制SARS和2019新型冠狀 病毒(2019-nCoV)復(fù)制方面的功能，在治療SARS和2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)引起的疾病方面具有很好的治療效果。

本發(fā)明提供具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，其幾何異構(gòu)體，及其藥物上可接受的 鹽和/或其溶劑化物或其水合物: