[發(fā)明專利]一種一氧化氮與順鉑共遞送聚前藥納米粒子及其制備和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010069855.5
• 申請日: 2020-01-20
• 公開（公告）號: CN111249303B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡祥龍;儲誠燕
• 申請（專利權(quán)）人: 華南師范大學(xué)
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K33/243;A61K47/58;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00;C08F220/54;C08F212/14;C08F230/04;C08F2/38;A61K33/00
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 桂婷

本發(fā)明屬于醫(yī)用高分子領(lǐng)域，公開了一種一氧化氮與順鉑共遞送聚前藥納米粒子及其制備和應(yīng)用。本發(fā)明利用對氯甲基苯乙烯和順鉑等原料制備釋放一氧化氮及順鉑前藥單體，利用“一步法”高轉(zhuǎn)化率聚合后得到含兩種前藥重復(fù)單元的聚合物P(DMA?co?Pt?co?NO)。在腫瘤細(xì)胞還原性環(huán)境中，硝基響應(yīng)GSH，釋放出NO；四價鉑響應(yīng)GSH釋放出順鉑，充分利用腫瘤微環(huán)境中高濃度GSH實現(xiàn)釋藥，并發(fā)揮NO對藥物的促進作用。聚前藥納米粒子提高了藥物的水溶性，穩(wěn)定性并具有可控釋放特征。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)用高分子領(lǐng)域，特別涉及一種一氧化氮與順鉑共遞送聚前藥納米粒子及其制備和應(yīng)用。

背景技術(shù)

一氧化氮(NO)是一種普遍存在細(xì)胞中自由基信號分子，廣泛參與和調(diào)節(jié)各種生理病理過程，如血管擴張，神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，免疫應(yīng)答，細(xì)胞凋亡和腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移。正常生理狀態(tài)下，機體可產(chǎn)生適當(dāng)水平NO用于維持系統(tǒng)機能，非正常狀態(tài)下要想發(fā)揮NO殺傷作用及降低耐藥性作用則需要外源性補充NO，NO供體正是應(yīng)臨床需求而產(chǎn)生的。硝酸酯類是最常用的一氧化氮供體藥物，相比S-亞硝基硫醇及偶氮烯鎓二醇鹽類供體而言亞硝酸酯類具有較好的穩(wěn)定性，且不受溫度、光及pH影響。一般認(rèn)為其發(fā)揮作用是通過與胞內(nèi)巰基作用后形成S-亞硝基硫醇，同時釋放出NO。

順鉑(Cisplatin,CDDP),以二價鉑同兩個氯原子和兩個氨分子結(jié)合的重金屬絡(luò)合物。其分子式為：Cl₂H₄N₂Pt，分子量為：300.05，CAS.NO.15663-27-1，分子結(jié)構(gòu)如下：

其作用機制：順鉑在高氯環(huán)境下活性低，但進入低氯的細(xì)胞內(nèi)液后活性增高，發(fā)生水合解離，形成活潑的帶正電荷的水合配離子。該離子可與腺嘌呤、鳥嘌呤的7位上的N結(jié)合，引起DNA鏈間、鏈內(nèi)及蛋白質(zhì)-DNA分子間交聯(lián)，從而導(dǎo)致DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄失敗，抑制細(xì)胞有絲分裂，造成腫瘤細(xì)胞死亡。由于順鉑對正常組織具有嚴(yán)重的毒副作用，特別是急性腎毒性和慢性神經(jīng)毒性；同時，許多腫瘤具有內(nèi)在的耐藥性和對順鉑產(chǎn)生獲得性耐藥性，導(dǎo)致療效低下。因此，醫(yī)學(xué)界一直致力于開發(fā)新的基于鉑的抗腫瘤藥物，能夠降低順鉑不良反應(yīng)，提高抗腫瘤效率。人卵巢癌細(xì)胞(A2780/DPP)、卵巢腺癌細(xì)胞(SKOV3/DPP)、人胃癌順鉑耐藥株(SGC-7901/DPP)及人非小細(xì)胞肺癌(A549/DPP)均為常見耐順鉑的腫瘤細(xì)胞。

如何利用腫瘤細(xì)胞微環(huán)境，如腫瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度谷胱甘肽，即還原性環(huán)境實現(xiàn)兩種藥物釋放同時又具備相互促進的藥物載體甚少。因此，將對氯苯乙烯及順鉑改性為含有還原性環(huán)境可響應(yīng)的前藥單體，經(jīng)過高效聚合，得到的聚前藥納米粒子可以解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種一氧化氮與順鉑共遞送聚前藥納米粒子。

本發(fā)明另一目的在于提供上述一氧化氮與順鉑共遞送聚前藥納米粒子的制備方法。

本發(fā)明再一目的在于提供上述一氧化氮與順鉑共遞送聚前藥納米粒子在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過下述方案實現(xiàn)：

一種一氧化氮與順鉑共遞送聚前藥納米粒子，其由以下方法制備得到：

(1)NO單體的制備：在溶劑存在條件下，將式I所示化合物和硝酸銀發(fā)生反應(yīng)，得到NO單體；

(2)順鉑前藥單體的制備：將順鉑與雙氧水在避光條件下反應(yīng)制得氧化型順鉑中間體，然后在溶劑中將氧化型順鉑中間體和甲基丙烯酸酐進行反應(yīng)，制得順鉑前藥單體；

(3)一氧化氮與順鉑共遞送聚前藥納米粒子的制備：在有機溶劑、引發(fā)劑及鏈轉(zhuǎn)移劑存在條件下，將NO單體、順鉑前藥單體和N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)進行聚合反應(yīng)，即得一氧化氮與順鉑共遞送聚前藥高分子；