[發明專利]一種合成L-2-甲基正亮氨酸的方法

在審

• 申請號: 202010069254.4
• 申請日: 2020-01-21
• 公開（公告）號: CN111187793A
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發明（設計）人: 徐紅巖;唐蒞東;張駿
• 申請（專利權）人: 康化（上海）新藥研發有限公司
• 主分類號: C12P13/06
• 分類號: C12P13/06;C07C231/02;C07C233/11
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及一種合成L?2?甲基正亮氨酸的方法。主要解決通過不對稱Strecker反應，或利用手性輔基立體控制不對稱烷基化反應等等獲得光學純氨基酸，存在的反應條件苛刻，操作繁瑣等等不適合放大生產的技術問題。本發明合成通過四個步驟，（1）2?甲基己酸的溴化；（2）2?溴?2?甲基己酸的氨解；（3）DL?2?甲基正亮氨酸的苯乙酰基化；（4）DL?苯乙酰基?2?甲基正亮氨酸的酶解拆分得最終產物。通過四步反應得到光學純度達到99%以上的目標產物。本發明具有高選擇性，高收率，低成本，操作及純化簡便、經濟效益好，更適合工業化生成的優點。

技術領域

本發明涉及一種合成L-2-甲基正亮氨酸的方法。L-2-甲基正亮氨酸是一種用于合成多肽藥物的原料，屬于藥物合成化工技術領域。

背景技術

α-甲基氨基酸是一類重要的化合物，作為一類重要多肽藥物原料，經常被引入到肽類藥物中用以修飾肽鏈結構．因為它們的代謝穩定性和剛性，可能會降低含有這些氨基酸的肽的構象自由度，進而改變其生物學特性。此外，這些化合物還可作為有機合成的手性構建塊。因此，開發出越來越多的α-甲基氨基酸已成為一個非常活躍的研究領域。

化學報告（Chem. Ber. 106, 2291-2297, 1973, Klaus Weinges）等報道了一種合成L-2-甲基正亮氨酸的合成方法，該方法是以2-己酮為原料經過與一個手性胺的不對稱Strecker反應，然后再依次經過酸水解和堿水解。由于這個手性胺原料不易得，且氰化鈉劇毒使用不方便，不適宜工業化生產。

合成線路如下:

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德國應用化學（Angewandte Chemie, 92(9), 753-754, 1980, Michael Kolb）等報道了一種合成L-2-甲基正亮氨酸的合成方法，該方法是以炔丙胺為原料利用一個脯氨醇衍生物為手性輔基，通過不對稱烷基化，然后水解，最后用二氧化釕和高碘酸鈉把炔基氧化成羧基。連續三步用到了正丁基鋰，反應條件苛刻，不適宜工業化生產。

合成線路如下:

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不對稱四面體（Tetrahedron Asymmetry, 4(6), 1081-1084, 1993, Yokoyama,Masahiro）等報道了一種合成L-2甲基正亮氨酸的合成方法，該方法是以2-丁基-2-甲基丙二腈為原料利用Rhodococcus rhodochrous酶去對稱化，得到手性的酰胺，經過霍夫曼降解得到，然后水解。原料不易得，且用到重氮甲烷，不適宜工業化生產。

合成線路如下:

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四面體快報（Tetrahedron Letters, 37(15), 2573-2576, 1996, ImogaiHassan）等報道了一種合成L-2-甲基正亮氨酸的合成方法，該方法使用的原料很特殊，而且需要用到臭氧氧化，操作不方便，不適宜工業化生產。

合成線路如下:

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有機化學期刊（J. Org. Chem., 65(25), 2000, Franklin A. Davis）等報道了一種合成L-2-甲基正亮氨酸的合成方法，該方法是以2-己酮為原料與一個手性亞磺酰胺和氰化物的不對稱Strecker反應，然后經過酸水解。由于這個手性胺不易得，且氰化物劇毒使用不方便，且反應條件苛刻，不適宜工業化生產。

合成線路如下:

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