[發明專利]PLAGL2及其在肝癌中的應用

有效

• 申請號: 202010068848.3
• 申請日: 2020-01-21
• 公開（公告）號: CN111150848B
• 公開（公告）日: 2022-02-15
• 發明（設計）人: 楊勇;胡唯偉;鄭舒方;郭海鑫;倪嘉平
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K45/06;A61K31/7088;A61K31/277;A61K31/496;A61K31/517;A61K31/5377;A61P1/16;A61P35/00;C12N15/113;C12Q1/6886
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 王倩

本發明涉及PLAGL2基因及其在肝癌中的應用。包括提供PLAGL2抑制劑在制備抗肝癌藥物中的應用，提供一種靶向PLAGL2基因的干擾RNA，包含所述干擾RNA序列的基因運載系統，包含所述PLAG2抑制劑的藥物組合物等，同時還將PLAGL2用作檢測肝癌疾病的蛋白質分子標記以及制備用于診斷和/或預后評估肝癌疾病的試劑盒等。本發明基于首次發現PLAGL2在肝癌組織中表達異常上調的研究成果，闡明了PLAGL2在肝癌發病機制中的臨床意義，為開發PLAGL2作為肝癌治療、檢測、診斷、藥物篩選靶點提供了廣闊的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種PLAGL2基因及其在肝癌中的應用。

背景技術

肝細胞癌（HCC）是世界上最常見的診斷癌癥類型之一，并且已被列為癌癥相關死亡中第二大死亡原因。 肝癌治療可選擇方案主要取決于手術切除，肝移植或化學療法，患者復發率高，且總體5年的生存率不盡如人意。由于術后復發以及腫瘤的遠處轉移，HCC患者的預后仍然不佳，然而導致HCC進展和轉移的詳細分子機制目前尚未完全闡明。

EGFR在40%-70%的人類肝癌樣本中高表達，然而EGFR 在HCC中的確切作用機制尚不明確。EGFR抑制劑在晚期肝癌患者中作用有限，在二期臨床試驗中效果并不顯著。EGFR抑制劑可引起肝細胞損傷并分泌促炎細胞因子，在炎癥刺激下，EGFR陽性的Kupffer細胞生成IL-6以觸發肝細胞增殖和肝癌的發生發展。膽堿激酶α（CHKA）的過表達通過促進EGFR/mTORC2復合物的形成，增強肝癌細胞對抗EGFR藥物吉非替尼和厄洛替尼的耐藥性。因此，抗EGFR藥物在肝癌治療過程中產生的耐藥性問題亟待研究和解決，揭開肝癌化療耐藥的分子機制，尋找和發現參與肝癌化療耐藥的關鍵靶點，降低其毒副作用，就成為提高化療敏感性的重要手段。

多形性腺瘤基因(Pleomorphic adenoma gene，PLAGL) 鋅指蛋白家族成員包括PLAG1、PLAGL1、PLAGL2。PLAGL1是從染色體易位的多形性腺瘤組織中克隆得到的高表達基因，在70%的多形性腺瘤中異常激活并高表達，Kas等（Kas K,et al., Promoter swappingbetween the genes for a novel zinc finger protein and β-catenin inpleiomorphic adenomas with t (3; 8)(p21; q12) translocations,Nat Genet,1997,15(2)）通過分離鑒定得到兩種與PLAG1序列高度同源的編碼C2H2鋅指蛋白，即其家族成員PLAGL1和PLAGL2。PLAG1、PLAGL1和PLAGL2組成多形性腺瘤基因家族，以核蛋白轉錄調節因子的形式在調節細胞正常生理功能和多種疾病的發生發展方面發揮重要的調控作用。一些證據表明，PLAGL2與多種癌癥的發展高度相關，例如PLAGL2在肺腺癌的發展中具有病理作用。研究還表明，PLAGL2與胃腸道癌的發生，發展和預后相關。此外，最近的研究結果表明，PLAGL2可以通過誘導G1向S的轉變來調節肌動蛋白的細胞骨架結構，細胞遷移以及增加細胞增殖，并與白血病融合蛋白Cbfb-SMMHC協同作用促進急性髓細胞白血病（AML）的發展。但是，PLAGL2參與細胞周期調控的分子機制尚不清楚。PLAGL2在腫瘤的發生發展過程中的作用及其潛在的致癌機制目前研究還很少，PLAGL2基因及其表達產物與腫瘤的關系在學術界尚存在爭議，尚未有研究發現PLAGL2基因在肝癌中的作用并基于此開發PLAGL2作為肝癌治療、檢測、診斷、藥物篩選靶點的相關應用。

發明內容

為改善現有技術中存在的問題，本發明的第一方面，提供PLAGL2抑制劑在制備抗肝癌藥物中的應用，所述PLAGL2抑制劑為降低肝癌細胞中PLAGL2表達水平或者阻斷肝癌細胞中PLAGL2作用通路的分子或制劑。

根據本發明的實施方案，所述降低肝癌細胞中PLAGL2表達水平的分子或制劑包括HIF1/2α抑制劑，例如BAY872243、 PT2385。