[發(fā)明專利]一種茴三硫在制備預(yù)防和/或治療有毒脂肪酸對(duì)機(jī)體細(xì)胞脂毒性藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010068578.6
• 申請(qǐng)日: 2020-01-21
• 公開（公告）號(hào): CN111195248A
• 公開（公告）日: 2020-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉藝平;趙程程;唐密密;蔡驊林;李文群;于楠楠;劉謀澤;原海燕;周鶴俊;劉盛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/385
• 分類號(hào): A61K31/385;A61P39/02;A61P9/00;A61P25/00;A61P1/16;A61P13/12;A61P3/10;A61P9/10;A61P35/00;A61P3/00;A61P3/06
• 代理公司: 長沙市融智專利事務(wù)所(普通合伙) 43114
• 代理人: 盛武生;魏娟

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)在高脂飲食情況下，茴三硫(H₂S供體)能顯著降低ACC1，F(xiàn)AS表達(dá)和SCD1的表達(dá)，上調(diào)FADS1和FADS2，抑制有毒飽和脂肪酸(棕櫚酸)的從頭合成；抑制油酸合成，促進(jìn)脂肪酸的去飽和，調(diào)節(jié)n?3/n?6多聚不飽和脂肪酸的比例。同時(shí)抑制PAQR3促進(jìn)脂質(zhì)的過氧化物酶體氧化，以及LDL的降解；而且可使RTN3的表達(dá)量減少，進(jìn)而下調(diào)SREPB1c的過表達(dá)，減少了肝細(xì)胞脂肪液滴形成；還可使降低的FATP2，F(xiàn)ATP4，F(xiàn)ATP5以及L?FABP表達(dá)上調(diào)，表明藥物增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)脂肪酸攝取，促進(jìn)其轉(zhuǎn)運(yùn)；特別引起注意的是茴三硫能使Mitofusin 1，Mitofusin 2，CPT1a的表達(dá)量顯著增加，促進(jìn)了線粒體融合，增強(qiáng)了脂肪酸的β?氧化，廣泛用于有毒脂肪酸對(duì)心、腦、肝、腎等器官的損傷。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物應(yīng)用領(lǐng)域，用于防止有毒脂肪酸對(duì)機(jī)體的損害，如脂毒性心肌損害， 脂毒性所致脂肪肝，脂毒性所致血管損傷等。

背景技術(shù)

脂肪是人體中最重要的能量來源，正常機(jī)體脂肪酸(FA)，特別是游離脂肪酸的攝取和 氧化維持在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，然而攝取過多和氧化不足可導(dǎo)致脂質(zhì)失衡導(dǎo)致脂毒性^[1]。脂肪 酸過多積累對(duì)胰島，肝臟，肌肉和心臟、腦等器官引起代謝異常，功能障礙和細(xì)胞死亡^[2,3]，最終造成整個(gè)器官的功能障礙。

脂肪酸由飽和脂肪酸及和不飽和脂肪酸組成，目前認(rèn)為長鏈飽和脂肪酸，如棕櫚酸 (C16：0)和硬脂酸(C18：0)為有毒脂肪酸^[4]，而單不飽和脂肪酸(MUFA)的毒性一般 較低，并且多不飽和脂肪酸(PUFA)甚至可以起到保護(hù)作用。飽和脂肪酸由甘油三脂分解 或經(jīng)過乙酰化CoA羧化酶(ACC)和FA合酶(FAS)，將七個(gè)丙二酰輔酶A添加至乙酰輔酶 A，合成棕櫚酸。棕櫚酸可以進(jìn)一步代謝為棕櫚油酸，硬脂酸和油酸。亞油酸(LA)和亞麻酸 (ALA)由飲食中獲取，可通過delta-5和delta-6去飽和酶(FADS1，F(xiàn)ADS2)及延伸酶產(chǎn)生 PUFAs，其中包括n-6(花生四烯酸，AA，C20:4n6)和n-3系PUFAs(二十碳五烯酸(EPA， C20:5n3)和二十二碳六烯酸(DHA，C22:6n3)。因棕櫚酸和硬脂酸介導(dǎo)的脂毒性中已報(bào)道 了三種主要機(jī)制：(i)二酰基甘油(DAG)和神經(jīng)酰胺等有害復(fù)合脂質(zhì)的合成增加；(ii) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體功能受損；(iii)膜受體(例如Toll樣受體4(TLR4))介導(dǎo)的炎癥。

越來越多的研究證實(shí)了飽和脂肪酸誘導(dǎo)(SFA誘導(dǎo))的脂毒性會(huì)導(dǎo)致心、腦、肝、腎臟、胰腺的損害^[5-7]。目前認(rèn)為有毒脂肪酸蓄積與疾病發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切^[8-10]。其機(jī)制包括有毒脂質(zhì)蓄積導(dǎo)致活性氧(ROS)的產(chǎn)生；氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，炎癥，加重導(dǎo)致細(xì) 胞損傷；細(xì)胞應(yīng)激、損傷和死亡，導(dǎo)致纖維生成和基因組不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致纖維化，甚至 腫瘤。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)甘油三脂并不是脂毒性主要決定因素，游離脂肪酸，如棕櫚酸等激活 信號(hào)級(jí)聯(lián)和死亡受體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，線粒體功能改變和氧化應(yīng)激影響了細(xì)胞功能，是脂毒 性的原因^[11]。研究發(fā)現(xiàn)有毒脂肪酸可引起心肌細(xì)胞的功能障礙和細(xì)胞死亡，進(jìn)一步導(dǎo)致心 肌脂肪變性、心肌纖維化、收縮功能降低，心力衰竭等^[12]。

因此，為減少脂毒性的損害，除有效控制脂肪的攝取外，選擇有效藥物，進(jìn)行干預(yù)，是一個(gè)迫在眉睫的問題。然而，目前尚無任何相關(guān)藥物批準(zhǔn)減輕脂毒性的適應(yīng)癥。

參考文獻(xiàn)

[1]Rodriguez-CuencaS,PellegrinelliV,CampbellM,OresicM,Vidal-PuigA.Sphingolipidsand glycerophospholipids-Theyingandyangoflipotoxicityinmetabolicdiseases.ProgLipidRes.2017.66: 14-29.