[發(fā)明專利]金色酰胺醇酯作為MMP-9抑制劑的新用途

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010068528.8
• 申請日: 2020-01-21
• 公開（公告）號: CN111481536A
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊揚(yáng);盛軍;田洋;代佳和;史崇穎;賀水蓮
• 申請（專利權(quán)）人: 云南農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號: A61K31/221
• 分類號: A61K31/221;A61P19/10;A61P19/08
• 代理公司: 廣州粵高專利商標(biāo)代理有限公司 44102
• 代理人: 劉瑤云;陳偉斌

本發(fā)明公開了金色酰胺醇酯作為MMP?9抑制劑的新用途。金色酰胺醇酯在對破骨細(xì)胞前體細(xì)胞RAW 264.7無細(xì)胞毒性的情況下，顯著性抑制RANKL誘導(dǎo)的RAW 264.7細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化的能力，并且呈一定的濃度依賴性；后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，金色酰胺醇酯通過顯著下調(diào)破骨細(xì)胞形成過程中MMP?9的表達(dá)，從而發(fā)揮抑制破骨細(xì)胞分化和形成的能力；揭示了金色酰胺醇酯在防治溶骨性疾病中的應(yīng)用，可以與常規(guī)藥用載體制成的藥物，對溶骨性疾病包括骨質(zhì)破壞、骨質(zhì)疏松癥等進(jìn)行防治。本發(fā)明為防治骨質(zhì)疏松癥提供給了新的藥物，具有較大的臨床應(yīng)用價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥提取技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，涉及金色酰胺醇酯作為MMP-9抑制劑的新用途。

背景技術(shù)

溶骨性疾病(osteolytic disease)是指由于破骨細(xì)胞數(shù)量增加及活性增強(qiáng)所導(dǎo)致的骨密度和骨質(zhì)量下降、骨微結(jié)構(gòu)破壞，造成骨脆性增加，從而容易發(fā)生骨折的全身性骨病。目前大量文獻(xiàn)表明，RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞功能充進(jìn)與各種類型的病理性骨溶解有著密切關(guān)系，例如：腫瘤導(dǎo)致的骨質(zhì)破壞、炎癥性的骨溶解、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后無菌性假體松動、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、Page’s病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎等等。隨著全球老齡化人口的增加，骨質(zhì)疏松比例不斷上升，尤其是在發(fā)達(dá)國家。骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼代謝疾病，它以骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化為特征，以至骨的脆性增加易于發(fā)生骨折。流行病學(xué)調(diào)查表明，在中國50歲以上人群中，男性骨質(zhì)疏松的患病率為14.4％，女性為20.7％。低骨量的患病率就更高了，男性57.6％，女性64.6％。骨質(zhì)疏松性骨折可引發(fā)泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多種疾病。由骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的髖部骨折后，患者臥床至少3個月以上，一年內(nèi)有近三分之一的患者死亡。

骨質(zhì)疏松癥有兩個主要的已知原因：通常在30歲左右就達(dá)到的峰值骨礦物質(zhì)密度(BMD)低，尤其是在絕經(jīng)后和自然衰老過程中發(fā)生的骨質(zhì)丟失率很高。骨質(zhì)流失隨著年齡的增長而發(fā)生，部分原因是骨吸收率超過了骨形成率。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞是骨重塑的基本調(diào)控單元，成骨細(xì)胞的骨形成與破骨細(xì)胞的骨吸收之間的平衡對于維持正常的骨密度和體內(nèi)礦物質(zhì)平衡至關(guān)重要。破骨細(xì)胞是主要的骨吸收細(xì)胞，當(dāng)破骨細(xì)胞活動增強(qiáng)，導(dǎo)致骨的過度重吸收，將會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。骨吸收過程中，破骨細(xì)胞首先附著于骨骼表面，形成相對封閉的骨吸收微環(huán)境，分泌質(zhì)子和蛋白水解酶，先溶解骨礦物質(zhì)，繼而降解骨基質(zhì)，導(dǎo)致骨空洞形成。目前，雙膦酸鹽類藥物作為一種有效的骨吸收抑制劑，已在臨床上廣泛用于治療高周轉(zhuǎn)率的骨病。但是，用雙膦酸鹽類藥物治療骨質(zhì)疏松癥會抑制骨吸收和骨形成，并且會鈍化甲狀旁腺素(PTH)的合成代謝作用。

細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一個含鈣的并依賴鋅的肽鏈內(nèi)切酶，它是從細(xì)胞如多形核嗜中性白細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和骨細(xì)胞中分泌出來，在中性pH中起作用，并以各種胞外基質(zhì)作為基質(zhì)。細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶不僅與許多生理過程如胚胎形成、組織形成、唾腺形成和牙齒有關(guān)，而且與病理過程和多種疾病如傷口、癌癥轉(zhuǎn)移、牙科疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、糖尿病、角膜潰瘍、骨質(zhì)疏松癥、胃潰瘍、外傷、皮膚皺紋和老化、受傷、燒傷等均有關(guān)。特別是，膠原酶IV的MMP(MMP-2和MMP-9)，即72-kD和92-kD膠原酶是癌細(xì)胞滲透和轉(zhuǎn)移中最重要的酶，因為它們分解膠原酶IV，該膠原酶IV是基膜的主要結(jié)構(gòu)構(gòu)成。因此，膠原酶抑制劑作為藥物的功能有望用于骨質(zhì)疏松癥的防治。