[發明專利]ALOX12特異性抑制劑在制備治療非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 202010067847.7
• 申請日: 2020-01-20
• 公開（公告）號: CN111184864B
• 公開（公告）日: 2022-01-14
• 發明（設計）人: 李紅良;張曉晶
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/395;A61K31/7105;A61K31/428;A61P1/16;A61P3/10;A61P35/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 艾小倩

本發明公開了一種ALOX12特異性抑制劑在制備治療非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的藥物中的應用。本發明的方案以同窩對照Flox小鼠與ALOX12肝臟特異性基因敲除小鼠為實驗對象，通過高脂高膽固醇飲食誘導的肥胖小鼠模型研究ALOX12基因的功能，結果表明ALOX12會促進非酒精性脂肪肝病、Ⅱ型糖尿病的發生。因此，ALOX12可以作為非酒精性脂肪肝病和Ⅱ型糖尿病的治療靶點。

技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，具體是指一種ALOX12特異性抑制劑在制備治療非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的藥物中的應用。

背景技術

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是很常見的慢性肝病，影響全世界約30％的成年人口，給人類健康帶來了沉重負擔。NAFLD成為導致終末期肝病并伴有心血管和代謝合并癥的最常見病理狀況之一，其特征是肝脂肪堆積過多，與胰島素抵抗(IR)相關，且定義明確，根據組織學分析，5％的肝細胞存在脂肪變性，或通過質子磁共振波譜(1H-MRS)或定量脂肪/水選擇性磁共振成像(MRI)評估的質子密度脂肪分數5.6％。疾病譜包括分離性脂肪變性，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，晚期纖維化，肝硬化和肝細胞癌，并且加劇了肝移植和死亡的發生率。此外，非酒精性脂肪性肝病的不利影響遠不止這些，與代謝綜合征、肥胖癥、糖尿病、心臟代謝疾病和許多其他疾病密切相關。對NAFLD的認識不足和缺乏可靠且可行的非侵入性評估策略，阻礙了在早期階段開發有效干預措施。迄今為止，最推薦的改善NAFLD的方法仍然是改變生活方式，這很難長期維持，有效的批準藥物仍在開發中。

脂氧合酶(arachidonate lipoxygenase，ALOX)是一類能夠催化花生四烯酸、亞麻油酸、脂肪酸及其他多不飽和脂肪酸生成有生物活性的代謝產物參與到炎癥反應和免疫反應的酶類。哺乳動物的ALOX根據氧分子插入花生四烯酸的特異性位置不同，而分為四種亞型：Alox5，Alox8，ALOX12，Alox15，其中ALOX12可分為12S-LOX和12R-LOX。本研究中的ALOX12是血小板型12S-LOX。ALOX12在血小板中高度表達，并在包括肝細胞在內的各種細胞類型中廣泛表達。ALOX12能催化花生四烯酸生成12-HPETE和12-HETE，從而能催化亞油酸的新陳代謝生成羥十八碳二烯醇(HODEs)。目前研究認為ALOX12的活化參與了促瘤效應和抑瘤效應，ALOX12近年來成為抗腫瘤研究的熱點。此外，還有研究認為ALOX12參與了皮膚疾病、血小板凝血、等疾病的發病過程。

發明內容

為解決上述現有技術的缺陷和不足，本發明的目的在于提供一種ALOX12特異性抑制劑在制備治療非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的藥物中的應用，即旨在研究ALOX12基因的表達與非酒精性脂肪肝病、Ⅱ型糖尿病之間的相互關系。

本發明提供的用于治療非酒精性脂肪肝病、Ⅱ型糖尿病的靶基因ALOX12的新用途，進而把ALOX12基因應用于非酒精性脂肪肝病、Ⅱ型糖尿病的治療。

為實現上述目的，本發明的技術方案如下：

本發明提供一種ALOX12特異性抑制劑在制備治療非酒精性脂肪肝病和/或Ⅱ型糖尿病的藥物中的應用。

作為優選方案，所述ALOX12特異性抑制劑是抑制ALOX12蛋白質活性或蛋白質水平的抑制劑、或者抑制ALOX12的mRNA水平的抑制劑。

進一步地，所述抑制ALOX12蛋白質活性或蛋白質水平的抑制劑包括ALOX12的抗體、抑制ALOX12蛋白質活性或蛋白質水平的蛋白質、多肽、酶、小分子化合物；所述ALOX12的抗體是人或人源化單克隆抗體，包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗體、從人免疫球蛋白文庫或從由人基因表達抗體的小鼠或其它動物分離的抗體；所述ALOX12的抗體包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分。

更進一步地，所述ALOX12的抗體包括單克隆抗體、合成抗體、多克隆抗體、多特異性抗體、人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、單鏈Fv、單鏈抗體、Fab片段、F(ab')片段、二硫鍵連接的Fv和任何上述的表位結合片段。