[發明專利]一種吡啶季銨鹽類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010066131.5
• 申請日: 2020-01-20
• 公開（公告）號: CN111205221B
• 公開（公告）日: 2021-11-12
• 發明（設計）人: 龍思會;高俊;曹爽;喻發全;張珩
• 申請（專利權）人: 武漢工程大學
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80;C07D213/803;A61K31/444;A61P35/00;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 李丹;崔友明

本發明公開了一種吡啶季銨鹽類化合物及其制備方法和應用，所述吡啶季銨鹽類化合物，結構如通式I所示，該化合物具有抗微生物活性，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和真菌都有一定的抑制活性，用于制備抗細菌和/或抗真菌藥物，還可以與藥劑中的輔料組合制成單方或復方制劑。并且本發明公開的化合物所涉及的制備原料商業化程度高、便宜易得，制備路線短、方法簡便，生產成本低，可為臨床抗微生物治療提供更多高效、安全的候選藥物。

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種吡啶季銨鹽類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

在許多天然藥物和化學藥物中，結構不同的吡啶鹽是很常見的結構。眾所周知，吡啶鹽類化合物具有抑制各種微生物(例如細菌，病毒和真菌)的生長的作用，因此在我們的日常生活中以各種方式被用作抗菌劑。在S.Sowmiah,J.M.S.S.L.P.N.RebeloC.A.M.Afonso(2018).Organic Chemistry Frontiers,5(3),

453–493.報道中，吡啶季銨鹽用于對外科器械進行消毒、在乳制品工業中用作消毒劑、用于治療泌尿系統感染。灰黃霉素是用吡啶鹽配制的藥物，用于皮膚病治療和控制牙齦上菌斑和牙齦炎。例如12-甲基丙烯酰氧基十二烷基吡啶鎓溴化物(MDPB)和十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)被廣泛用于治療口腔感染。吡啶鹽類化合物還通過抑制幾種引起炎癥的基質金屬蛋白酶蛋白表現出抗炎活性。而且，它們已成為化妝品如護膚霜，潤膚露和護發素中的重要成分。

吡啶鹽的最常見合成方法是吡啶與烷基鹵的S_N2反應。吡啶鹽類化合物具有抗微生物作用在文獻T.Zhao and G.Sun(2008)J.Appl.Microbiol.,104,824-830具有報道。其中化合物1和2的合成如下所示：

1.將溶于50毫升氯仿中的0.05摩爾4-氨基吡啶(4-AP)冷卻至0-5℃，并將溶于60毫升氯仿中的0.06摩爾的苯甲酰氯或1-萘甲酰基在劇烈攪拌下緩慢加入。將反應混合物在0-5℃下進一步攪拌1小時，然后過濾。固體用丙酮洗滌，干燥并稱重。

2.將產物溶于100毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并與0.04摩爾的1-溴十二烷混合。將混合物在95℃加熱4小時。減壓除去DMF后，從乙醚中純化產物，然后在水中重結晶兩次。將產物在真空下干燥24小時。

該操作中所用原料較為昂貴，反應溶劑的除去需要較高溫度，純化過程較為復雜，不適合工業化生產。原料為鏈狀烷烴，其水溶性差。

因此亟需一種制備原料商業化程度高、便宜易得，制備路線短、方法簡便，生產成本低的方法，以為臨床抗微生物治療提供更多高效、安全的候選藥物。

發明內容

基于以上現有技術的不足，本發明所解決的技術問題在于提供一種制備原料商業化程度高、便宜易得，制備路線短、方法簡便、生產成本低的方法，以為臨床抗微生物治療提供更多高效、安全的候選藥物。

為了解決上述技術問題，本發明提供一種吡啶季銨鹽類化合物，結構如通式I所示：

其中R為氫、羥基、氨基、巰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基甲酰基、C6-C12芳醚基、C6-C12芳氨基、C6-C12芳硫基、C1-C6酰胺基、硝基或鹵素；X^-為鹵素離子或者酸根離子。

作為上述技術方案的優選，本發明提供的吡啶季銨鹽類化合物進一步包括下列技術特征的部分或全部：