[發(fā)明專利]一種納米復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010065339.5
• 申請日: 2020-01-20
• 公開（公告）號: CN111110655B
• 公開（公告）日: 2020-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜新義;高瓊瓊;張晶
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K47/26;A61K47/36;A61K31/506;A61P31/10
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

本發(fā)明提供一種納米復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用，所述納米復(fù)合物的原料包括伊馬替尼、PEG化聚合物和甘露糖化殼寡糖；其中，甘露糖化殼寡糖包覆于最外層，其內(nèi)以PEG化聚合物為載體包載伊馬替尼，其中，原料PEG化聚合物與伊馬替尼的質(zhì)量比為8?50:1。該納米復(fù)合物能夠有效的被巨噬細(xì)胞攝取，阻斷巨噬細(xì)胞的M2型分化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型分化，提高巨噬細(xì)胞活性，從而延長免疫抑制狀態(tài)小鼠感染急性侵襲性真菌后的生存時(shí)間，實(shí)現(xiàn)抗真菌感染的目的。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種納米復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

巨噬細(xì)胞(Macrophage)作為固有免疫細(xì)胞的主要成員，在各種炎癥反應(yīng)中起著及其重要作用。巨噬細(xì)胞可分為經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞(M1型巨噬細(xì)胞)和替代性活化巨噬細(xì)胞(M2型巨噬細(xì)胞)，兩者功能幾乎相互拮抗。M1型巨噬細(xì)胞通過分泌促炎性細(xì)胞因子，參與正向免疫應(yīng)答，而M2型巨噬細(xì)胞分泌抑制性細(xì)胞因子下調(diào)免疫應(yīng)答。且在生理免疫應(yīng)答過程中，M1型巨噬細(xì)胞，通過接觸微環(huán)境中的IL-4等細(xì)胞因子將會(huì)自行分化為M2型并撤出炎癥部位。

伊馬替尼(Imatinib)，C₂₉H₃₁N₇O，分子量：493.60，CAS：152459-95-5，結(jié)構(gòu)式如下：

伊馬替尼是一種特異性酪氨酸激酶抑制劑，且在臨床上作為慢性粒細(xì)胞白血病的一線用藥，并單獨(dú)或聯(lián)合其他化療藥物來治療肺癌、皮膚癌及惡性胃腸道間質(zhì)瘤等疾病。近年來有報(bào)道發(fā)現(xiàn)低劑量伊馬替尼具有促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的分化，提高脾及血液中單核巨噬細(xì)胞的能力，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了低劑量伊馬替尼可以抵抗幾種細(xì)菌的感染。在肺癌轉(zhuǎn)移模型中，伊馬替尼可以通過抑制STAT6磷酸化來阻止腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的M2型表達(dá)，降低癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力從而提高化療藥物對于肺癌的治療效果。

白色念珠菌(Candida albidans)是一種兩相型真菌，在機(jī)體免疫力正常時(shí)僅以酵母相共生，當(dāng)宿主免疫力低下時(shí)，可突破粘膜屏障轉(zhuǎn)為菌絲相生長且隨血液播散，侵犯機(jī)體組織并大量繁殖。隨著免疫抑制劑的應(yīng)用(如器官移植等)，侵襲性白色念珠菌感染以其癥狀不典型、進(jìn)展快的特點(diǎn)成為移植物功能喪失和患者死亡的重要原因，并引起臨床工作者的重視。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)常用的抗真菌藥物通過抑制真菌細(xì)胞壁或DNA的合成來抗菌，但存在著耐藥性、肝腎毒性等問題。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明的目的是提供一種通過免疫調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞進(jìn)而抗真菌感染尤其是白色念珠菌感染的納米復(fù)合物，通過調(diào)節(jié)機(jī)體固有免疫來提高抗真菌感染尤其是抗白色念珠菌感染；該納米復(fù)合物能夠有效的被巨噬細(xì)胞攝取，阻斷巨噬細(xì)胞的M2型分化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型分化，提高巨噬細(xì)胞活性，從而延長免疫抑制狀態(tài)小鼠感染急性侵襲性真菌尤其白色念珠菌后的生存時(shí)間，實(shí)現(xiàn)抗真菌尤其抗白色念珠菌感染的目的。

具體地，本發(fā)明的技術(shù)方案如下所述：

在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了一種納米復(fù)合物MC-NPs-IM，其原料包括伊馬替尼、PEG化聚合物和甘露糖化殼寡糖；其中，甘露糖化殼寡糖包覆于最外層，其內(nèi)以PEG化聚合物為載體包載伊馬替尼，其中，原料PEG化聚合物與伊馬替尼的質(zhì)量比為8-50:1。