[發明專利]一種高光學純度手性氧代氮雜環烷化合物的制備方法

有效

• 申請號: 202010064144.9
• 申請日: 2020-01-20
• 公開（公告）號: CN113135850B
• 公開（公告）日: 2023-08-22
• 發明（設計）人: 蔣憲龍;張明峰;王保林;戚聿新
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60;C07D207/16
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍

1.一種手性氧代氮雜環烷化合物的制備方法，包括步驟：

通過使式II化合物經環化反應，然后經脫羧反應制備得到式Ⅰ化合物；

式II化合物的環化反應是于溶劑中、環化試劑的作用下進行的；所述環化反應所用環化試劑為路易斯酸和路易斯堿的配合物；所述路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼、四氯化鈦或四氯化錫；所述路易斯堿為三甲胺、三乙胺或三正丁胺之一；

所述脫羧反應是于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、氯化鋰存在下經熱脫羧反應制備得到式Ⅰ化合物；

所述式II化合物為N-芐基-2S-乙氧羰基乙基亞氨基二乙酸二乙酯；

所述式Ⅰ化合物為：(S)-1-芐基-5-氧代哌啶-2-甲酸乙酯(Ⅰ2)。

2.一種手性氧代氮雜環烷化合物的制備方法，包括步驟：

通過使式II化合物經環化反應，然后經脫羧反應制備得到式Ⅰ化合物的鹽；

式II化合物的環化反應是于溶劑中、環化試劑的作用下進行的；所述環化反應所用環化試劑為路易斯酸和路易斯堿的配合物；所述路易斯酸為三氯化鋁、三氟化硼、四氯化鈦或四氯化錫；所述路易斯堿為三甲胺、三乙胺或三正丁胺之一；

所述脫羧反應是在酸存在下經水解脫羧反應制備式Ⅰ化合物的鹽；所述酸為鹽酸或氫溴酸中的一種；

所述式II化合物為N-芐基-2S-乙氧羰基乙基亞氨基二乙酸二乙酯、N-芐基-2R-乙氧羰基乙基亞氨基二乙酸二乙酯、N-對氯芐基-2S-異丙氧羰基乙基亞氨基二乙酸二異丙基酯或N-芐氧羰基-2S-乙氧羰基甲基亞氨基二乙酸二乙酯；

所述式Ⅰ化合物的鹽為：(S)-1-芐基-5-氧代哌啶-2-羧酸鹽酸鹽(Ⅰ1)、(R)-1-芐基-5-氧代哌啶-2-羧酸鹽酸鹽(Ⅰ3)、(S)-1-芐氧羰基-4-氧代四氫吡咯烷-2-羧酸氫溴酸鹽(Ⅰ4)、或(S)-1-對氯芐基-5-氧代哌啶-2-羧酸鹽酸鹽(Ⅰ6)。

3.根據權利要求1或2所述手性氧代氮雜環烷化合物的制備方法，其特征在于，所述溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲氧基環戊烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、正己烷、正庚烷或甲苯之一或組合。

4.根據權利要求1或2所述手性氧代氮雜環烷化合物的制備方法，其特征在于，所述溶劑與式Ⅱ化合物的質量比為(3～10):1。

5.根據權利要求1或2所述手性氧代氮雜環烷化合物的制備方法，其特征在于，所述路易斯酸、路易斯堿和式Ⅱ化合物的摩爾比為(1.0～4.0):(1.0～4.0):1。

6.根據權利要求1或2所述手性氧代氮雜環烷化合物的制備方法，其特征在于，所述環化反應溫度為-60～50℃。

7.根據權利要求5所述手性氧代氮雜環烷化合物的制備方法，其特征在于，所述環化反應溫度為-30～20℃。

8.根據權利要求6所述手性氧代氮雜環烷化合物的制備方法，其特征在于，所述環化反應溫度為0～15℃。

9.根據權利要求1或2所述手性氧代氮雜環烷化合物的制備方法，其特征在于，式II化合物經環化反應后，不經分離直接進行下一步驟。

10.根據權利要求1所述手性氧代氮雜環烷化合物的制備方法，其特征在于，所述DMF和式Ⅱ化合物的質量比為(2.0～10.0)：1；所述氯化鋰的質量是式Ⅱ化合物質量的2.0～20.0％。

11.根據權利要求1所述手性氧代氮雜環烷化合物的制備方法，其特征在于，所述熱脫羧反應溫度為100～180℃。

12.根據權利要求1所述手性氧代氮雜環烷化合物的制備方法，其特征在于，所述DMF和式Ⅱ化合物的質量比為(2.0～5.0)：1；所述氯化鋰的質量是式Ⅱ化合物質量的5.0～10.0％。