[發明專利]一種馬來酸阿法替尼片及其制備方法

在審

• 申請號: 202010063916.7
• 申請日: 2020-01-20
• 公開（公告）號: CN113133977A
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 陳小偉;李姝影;劉忠
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/18;A61K47/32;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體公開了一種馬來酸阿法替尼片及其制備方法，制劑中含有精氨酸、聚克利林鉀及其它藥學上可接受的輔料，以水為潤濕劑，采用濕法制粒工藝制備。與現有技術相比，本發明制備的馬來酸阿法替尼片片劑穩定性好、溶出迅速、顆粒流動性好、片面光潔，制備工藝簡單，適合工業大生產。

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種馬來酸阿法替尼片及其制備方法。

背景技術

馬來酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate)是表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮生長因 子受體2(HER2)酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑。適用于晚期非小細胞肺癌的 一線治療及晚期乳腺癌患者。原研廠家為德國勃林格殷格瀚公司，于2013年7月分別獲得 FDA和EMA批準，劑型為片劑，規格有20mg、30mg、40mg和50mg。

馬來酸阿法替尼為白色至黃棕色粉末，略有引濕性，在水中易溶，在乙醇中微溶，在 乙腈中不溶。在水及pH6.0以下介質中具有較高的溶解度(大于50mg/ml)，在pH6.0～7.0之間溶解度大于1mg/ml。化學名為(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基] 氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二馬來酸鹽，分子式：C₃₂H₃₃ClFN₅O₁₁，分子 量：718.08。其結構式如下：

馬來酸阿法替尼穩定性差，高溫條件下易產生氧化雜質，高濕條件下易水解，因此， 阿法替尼片常采用干法制粒工藝或直接壓片工藝制備。

FDA和EMA公開資料顯示，原研制劑GIOTRIF采用將原料先進行干法制粒，然后與其它輔料混合壓片的工藝進行制備。中國專利CN201610624484.6采用干法制粒壓片法制備片劑，顆粒流動性較好，但制粒過程質量控制比較困難，顆粒不均勻，片面易出現色澤不均 勻現象。干法制粒還易于導致局部過熱，導致有關物質增加。

中國專利CN201510973979.5采用粉末直壓片的方法制備片劑，工藝簡單，操作簡便， 但馬來酸阿法替尼流動性差、易吸濕，壓片過程中片重差異大，且容易發生粘沖現象，導 致片面不美觀。

中國專利CN201710505873.1采用熱熔制顆粒法進行片劑制備，物料需加熱至60-70℃， 無疑加速了藥物的降解。同時，處方中使用低熔點的聚乙二醇為輔料，壓片過程中易出現 粘沖。

中國專利CN 201711315628.0采用無水乙醇潤濕制粒，30℃真空干燥。首先，處方中無 水乙醇發粘成分，故制粒過程中難以制成顆粒，造成壓片困難；其次，真空干燥操作不方 便，不利于車間大生產。

中國專利CN201410829357.0采用以下工藝進行阿法替尼片制備：①將甘露醇分散在丙 酮溶液中，固含量為30-50％，充分攪拌直至形成甘露醇-丙酮的稀膏狀膠狀物；②將阿法替 尼二馬來酸鹽加入上述膠狀物中，充分攪拌后過膠體磨，制得所需中間體；③采用沸騰干 燥或烘箱干燥將上述中間體干燥制得阿法替尼二馬來酸鹽-甘露醇的改性粉末；④將上述粉 末和其他輔料混合均勻后壓片；⑤將制得的素片使用包衣材料包衣。制備工藝復雜，且使 用丙酮為溶劑，不利于環保。

中國專利CN201610006272.1提供了一種馬來酸阿法替尼片及其制備方法，制劑中不含 崩解劑，以薄荷腦揮發后形成的高孔隙來保證藥物的快速溶出，制劑穩定性較好，但工藝 相對復雜，熱處理時間為8～12h，生產效率低，難以規模化大生產。

濕法制粒工藝是片劑制備過程中最為常用的制備工藝，其中以水作為潤濕劑最為廣泛， 主要原因在于水相對于其他有機溶劑更為安全、環保。鑒于馬來酸阿法替尼本身的特性， 現有工藝中均未有提及以水作為潤濕劑的濕法制粒工藝方案。

發明內容