[發明專利]含有改性瓜爾膠的藥物軟明膠膠囊劑型

在審

• 申請號: 202010063854.X
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN111374959A
• 公開（公告）日: 2020-07-07
• 發明（設計）人: B·穆爾頓;R·G·洛夫林;G·斯威尼;E·K·博伊德
• 申請（專利權）人: 沃納奇爾科特有限責任公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K47/36;A61K47/10;A61K47/42;A61K31/565
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 于巧玲

藥物軟明膠膠囊劑型，其包括(a)殼，其包含明膠；和(b)填充物，其包含至少一種活性成分、一種或多種聚乙二醇和改性瓜爾膠。所述藥物軟明膠膠囊劑型在貯存之后保持其殼完整性(硬度)和填充粘度。

本申請是中國專利申請號201480022804.X(PCT/US2014/0271 45)，申請日2014年03月14日，發明名稱為“含有改性瓜爾膠的 藥物軟明膠膠囊劑型”的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求2013年3月15日提交的美國專利申請No.61/794,906 的利益，將其全部內容通過引用并入本文。

發明背景

發明領域

本發明涉及藥物軟明膠膠囊劑型，其可以有利地用于陰道給藥在 粘膜-粘合性(muco-adhesively)增強的膠囊填充物中的可藥用活性成 分。本發明的軟明膠膠囊劑型經貯存時間后保持其殼完整性(硬度)和 填充粘度。

相關技術的說明

軟明膠藥物配制物具有一些優點，比如它們易于吞服，它們掩蔽 了氣味和使人不愉快的味道，且一旦吞服，它們很快地釋放它們的內 含物。然而，已知軟明膠膠囊在貯存期間溶出度降低，其最終可以阻 止或有害地影響藥物釋放。溶出度的降低通常歸于膠囊殼中明膠的交 聯，導致薄膜形成。可以通過各種技術，比如在具有低級過氧化物和 醛的膠囊填充物中使用賦形劑或者使用不易于薄膜形成以使交聯劑的 形成最小化的明膠等級，以使薄膜形成最小化。例如，通過在氮氣下 貯存填充物，控制制備環境的溫度和濕度，使加熱過程的溫度和熱暴 露時間最小化，測定賦形劑的甲醛或低分子量醛水平，和使用耐水和/ 或耐光包裝，也可以使制備方法最優化。

申請人發現即使當采用多種步驟使薄膜形成最小化時，含有在填 充物中的離子組分比如聚丙烯酸的軟明膠膠囊在貯存后可顯示出不穩 定的溶出特性。據信，不受理論的束縛，軟明膠膠囊的填充物中包含 的聚丙烯酸與殼中的明膠相互作用，抑制破裂且因此改變溶出特性。 因此，提供在填充物中應用非離子組分以避免貯存后不穩定的溶出特 性的軟明膠膠囊劑型可能是有利的。

使用軟明膠膠囊陰道給藥可藥用活性成分不僅需要經貯存時間穩 定的溶出特性，而且需要包含隨時間推移保持一致粘性且具有粘膜- 粘合性質的可藥用活性成分的填充物，所述粘膜-粘合性質能確保一致 且有效地將活性成分應用至陰道腔的粘膜壁。

因此，有利地是提供藥物軟明膠膠囊劑型，其不包含離子組分， 但是其可以遞送在粘膜-粘合性增強的填充物中的低劑量藥物比如雌 激素，同時保持其殼完整性(硬度)和填充粘度，即使在該膠囊已經貯 存超過一年，優選地18個月，或更優選地兩年。

發明簡述

本發明涉及藥物軟明膠膠囊劑型，包含：(a)殼，包含明膠和增 塑劑；和(b)填充物，包含至少一種可藥用活性成分、一種或多種聚乙 二醇和改性瓜爾膠。所述藥物軟明膠膠囊劑型在貯存后保持其殼完整 性(硬度)，并且包括經貯存時保持其粘度的有利的凝膠基質填充物。

在一個實施方案中，本發明的藥物軟明膠膠囊劑型用于陰道給藥。 在又另一個實施方案中，改性瓜爾膠為羥丙基瓜爾膠。

本發明的另一個實施方案是藥物軟明膠膠囊劑型，包含：(a)殼， 包含明膠和增塑劑；和(b)填充物，包含至少一種可藥用活性成分、一 種或多種聚乙二醇和改性瓜爾膠，其中經約-1.0至約1.0的log剪切率， 所述填充物在包封之后具有的log粘度大于在包封之前所述填充物的 log粘度的約1至約2倍。在一個實施方案中，所述填充物為親水性凝 膠的形式，并且該親水性凝膠是在填充物包封之后原位形式的。

附圖說明

圖1為描繪在向填充物中加入10％和20％水的90％PEG 400:10％PEG 3350配制物的流變學曲線的圖。每個值為至少5次平 行測定(n≥5)的平均值。