[發明專利]一種沙庫巴曲中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202010062281.9
• 申請日: 2020-01-20
• 公開（公告）號: CN113135841A
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 張貴民;李文姣;白文欽;劉忠
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07C269/06
• 分類號: C07C269/06;C07C271/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種沙庫巴曲中間體的制備方法。所述方法以2?溴丙酸為起始原料，在金屬催化作用下與三級硅鹵反應生成硅葉立德試劑，與磷葉立德試劑相比反應條件溫和，無需堿水解即可進行氫化還原反應，而且不影響SOCl₂催化化合物III的乙酯化，同時可以避免因化合物III乙酯化時N保護基的脫除而形成分子內或分子間聚合雜質。該方法制備工藝路線短、成本低、原料易得、收率高、純度高，適合工業化大生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學的技術領域，具體涉及一種沙庫巴曲中間體的制備方法。

背景技術

LCZ696是由諾華公司開發的一種新型降壓藥物，用于治療NYHAII-IV級心衰患者，該藥物包含纈沙坦和AHU-377(沙庫巴曲)兩種組分，是兩者的共晶物，其中纈沙坦可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水，沙庫巴曲可阻斷威脅降低血壓的2種多肽作用，因此LCZ696被稱為血管緊張素II受體與腦啡肽酶的雙重抑制劑。結構式如下：

LCZ696具有優于標準藥物的降壓作用和減少心臟衰竭的功效，使得該藥物獲得美國FDA和歐盟EMEA的快速通道審評資格，業界普遍認為LCZ696將會帶來傳統心衰治療方案的革新。

沙庫巴曲是一種前體藥物，其化學名稱為：4-((2S,4R)-1-([1,1’-聯苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其結構式如下所示：

目前，沙庫巴曲已經有多種合成方法，比較經典的路線是以為(2R)-1-((1,1’-聯苯)-4-基)-3-羥基丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯起始原料，利用經典Anelli法將羥基氧化成醛，與乙氧甲酰基亞乙基三苯基磷經witing反應、堿水解獲得烯酸化合物，烯酸化合物在手性催化劑和配體作用下通過氫化反應還原為單一構型的羧酸化合物，以乙醇為溶劑，羧酸化合物在SOCl₂作用下乙酯化，同時脫去甲酸叔丁酯基，獲得鹽酸氨基鹽化合物。鹽酸氨基鹽化合物與丁二酸酐在堿性條件下反應后與氯化鈣成鹽制備沙庫巴曲鈣鹽。

沙庫巴曲鈣鹽與鹽酸反應置換出沙庫巴曲，再進一步制備LCZ696。

該路線中沙庫巴曲鈣鹽有利于純化和儲存。

該路線步驟長、收率低，特別是SOCl₂催化羧酸化合物與乙醇的乙酯化時易形成自身縮合雜質(3R,5S)-5-([1,1'-聯苯基]-4-乙甲基)-4-甲基哌啶-2-酮(537-06)，如下所示：

文獻沙庫巴曲有關物質的合成(白文欽，孟凡波，唐貞波等，中國醫藥工業雜志，2018)報道了沙庫巴曲相關反應物自身縮合雜質產生的機理，并且指出現有路線始終無法避免此雜質的產生。現有技術中尚未見報道對除去反應物自身縮合雜質的的處理，該雜質會被帶入終產品中，影響產品收率和純度，最終會影響產品的質量，存在用藥安全隱患。

發明內容

針對目前制備沙庫巴曲的過程中所存在的轉化率不高和生成雜質較多的問題，本發明旨在提供一種操作簡單、反應條件溫和、產品收率高、純度高的適于工業化生產沙庫巴曲中間體的技術方法。

本發明的具體技術內容如下：

一種沙庫巴曲中間體的制備方法，具體制備步驟如下：

中R₁、R₂、R₃為烷基，碳原子數均大于等于1；X為Cl、Br或I；

上述反應式中R為N保護基，優選為甲酸叔丁酯(Boc)、芴甲氧羰基(Fmoc)。